The Role of CCK-A and CCK-B Receptors in the Trophic Control of Pancreas and Oxyntic Mucosa in the Rat.

Abstract

Cholecystokinin (CCK) and the related hormone gastrin have been claimed to exert trophic effects in the pancreas and gastrointestinal tract. Two types of receptors for CCK and gastrin are known to exist, the CCK-A and the CCK-B receptor. They differ in their affinty for CCK and gastrin. The CCK-A receptor has about 500 times higher affinity for sulfated than for non-sulfated CCK and gastrin, while the CCK-B receptor has about the same affinity for both sulfated and unsulfated CCK and gastrin. This work describes the role of CCK in maintaining a normal pancreatic weight in the rat and the close relationship between pancreatic growth on one hand and circulating concentration of CCK-8s and duration of exposure to CCK on the other. From the results we suggested that the trophic effect of CCK on the pancreas is mediated via direct stimulation of CCK-A receptors on the exocrine panceas and does not involve vagal pathways. It is also suggested that CCK can activatet the so-called ECL cells in the oxyntic mucosa by stimulating CCK-B receptors. The ECL cells are readily activated by gastrin and we conclude that CCK acts on the ECL cells in a gastrin-like manner. However, the ECL-cell-activating effect of CCK is physiologically relevant only under circumstances when circulating gastrin concentrations are low or when the sensitivity of the ECL cells is increased. Gastrin has been claimed to have a trophic effect on the whole digestive tract and pancreas. Our findings indicate that the trophic effect of gastrin is limited to the oxyntic mucosa. In support of this view we failed to demonstrate expression of mRNA for the CCK-B receptor in the intestines or pancreas of the rat. Portacaval shunting enhances the trophic action of CCK on the pancreas and of gastrin on the ECL cells. The results presented suggest that this is due to increased expression of CCK-A receptor mRNA in the pancreas and of CCK-B receptor mRNA in the oxyntic mucosa.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Cholecystokinin (CCK) och gastrin är två välkända mag-tarmkanals hormoner. CCK namngavs efter sin förmåga att stimulera gallblåsans kontraktion och gastrin visade sig vara involverad i utsöndringen av magsyra. Allt eftersom antalet publikationer gällande dessa hormoner har vuxit har också en mångfald andra funktioner tillskrivits respektive hormon, bland annat har bägge hormon visat sig vara viktiga tillväxtstimulerande faktorer. CCK och gastrin är kemiskt närbesläktade och har samma aminosyrasekvens i den del av hormonet som binder till de specifika mottagare, sk receptorer, som stimulerar mottagarcellen. Den andra delen av hormonet, där CCK och gastrin skiljer sig åt, ger hormonet en adresslapp som innebär att de föredrar en viss receptor framför en annan. För CCK och gastrin finns två receptorer beskrivna: CCK-A receptorer, även kallade perifera CCK receptorer pga att de först endast upptäcktes i perifera vävnader, och CCK-B receptorer, även kallade centrala CCK receptorer då dessa först lokaliserades i hjärnan. Senare har det visat sig att både CCK-A och CCK-B receptorer finns i hjärnan och CCK-B receptorn har lokaliserats också till mag-tarmkanalen, där den ibland också kallas för gastrinreceptorn. CCK-B receptor kan stimuleras av bägge hormonen, medan CCK-A receptorn föredrar CCK framför gastrin. Både CCK och gastrin anses f. n. ha trofisk effekt på bukspottkörteln och stora delar av mag-tarmkanalen. Delarbetena i denna avhandling avser att definera målorganen för den tillväxtstimulerande effekter av CCK och gastrin i mag-tarmkanalen och pankreas hos det väl dokumenterade försöksdjuret råtta. Resultatet av detta forskningsarbete, där den tillväxtstimulerande effekten av förhöjt kroppseget (endogent) CCK resp. olika doser av utifrån tillfört (exogent) CCK på bukspottkörteln och magslemhinnan har studerats, med och utan närvaro av en specifik CCK-A receptor blockare (som omöjliggör stimulering av receptorn) har visat att CCK är ett mycket viktigt hormon när det gäller upprätthållande av en normal bukspottkörtel och att bukspottkörteln tillväxer olika mycket beroende på hur hög CCK dosen är och hur länge det föreligger förhöjda nivåer av CCK (delarbete I, III). Denna effekt beror på direkt stimulering av CCK-A receptorn och närvaro av intakt vagus-innervation är, till skillnad från vad fallet är i magslemhinna, ej nödvändig för maximal tillväxtstimulerande effekt av CCK i pankreas (delarbete I, II). Efter ca 10-14 dagar av CCK stimulering har en maximal tillväxt uppnåtts och även om de förhöjda nivåerna av CCK kvarstår så tillväxer inte bukspottkörteln vidare. CCK kan i magslemhinnan verka gastrin-liknande och stimulera tillväxten av magslemhinnan via CCK-B receptorn, men denna gastrin-liknande effekt av CCK uppträder endast om gastrin nivåerna i blodet är lägre än normalt och/eller om CCK nivåerna är rejält förhöjda (delarbete V, VII). Gastrin har av många tillskrivits en tillväxtstimulerande effekt på bukspottkörteln, men vår studie av olika kirurgiska och farmakologiska modeller för att introducera höga resp. låga nivåer i blodet av kroppseget resp. utifrån tillfört gastrin visar inte någon tillväxtstimulerande effekt på bukspottkörteln som kan härledas till gastrin (delarbete IV). För att ytterligare stödja denna slutsats har vi genomfört en kartläggning av den genetiska signalen (mRNA), som ger information till cellen att tillverka CCK-A resp. CCK-B receptorer, i mag-tarmkanalen olika vävnader och bukspottkörteln. Detta arbete visade bl.a att CCK-B receptorer inte uttrycks i pankreas hos råtta. Följaktligen torde det inte finnas någon receptor för gastrin i denna vävnad (delarbete IX). Tre delarbeten studerar effekten av CCK i råttor som genomgått ett kirurgiskt ingrepp (portacava shunt) som medför att blodet leds förbi levern. Tidigare har man visat att denna operation av okänd anledning förstärker effekten av gastrin på magslemhinnan. I dessa delarbeten visas att effekten av CCK på bukspottkörteln förstärks på motsvarande vis (delarbete VI, VII, VIII). Genom att studera uttrycket av mRNA för CCK-A receptorn i bukspottkörteln och CCK-B receptorn i magslemhinnan har vi kunnat relatera den förstärkta effekten till ett ökat uttryck av receptorer. Mekanismen bakom denna ökning är fortfarande okänd (delarbete VIII).

• author: Nylander, Anna-Greta
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Doc Borch, Kurt, Dept.of Pathology, University of Linköping
• publishing date: 1996
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pharmacology and Toxicology; Medicinal Chemistry
• keywords: Fysiologi, Physiology, trophic effects, rats, portacaval shunt, oxyntic mucosa, gastrin, Cholecystokinin, enterochromaffin-like (ECL)cells, CCK-A/CCK-B receptor, Pharmacological sciences, pharmacognosy, pharmacy, toxicology, Farmakologi, farmakognosi, farmaci, toxikologi
• pages: 63 pages
• defense location: Dept.of Pharmacology (Lecturehall)
• defense date: 1996-03-29 09:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEFA--1031-SE
• language: English
• LU publication?: no
• id: 964970f7-13e9-4410-bba4-231d13b623e1 (old id 28252)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:59:55
• date last changed: 2018-11-21 21:08:25