Pharmacoepidemiologic studies on cardiovascular drugs - with special reference to the effectiveness and safety of blood pressure lowering drugs

Abstract

Background: Ischaemic heart disease (IHD) and stroke are the main causes of morbidity and mortality in developed countries and hence constitute a large public health problem. Cardiovascular drugs are used in an effort to prevent (e. g. blood pressure lowering drugs (BPLD) and lipid lowering drugs) and palliate (e. g. nitrates) these disorders. The efficacy and safety of these drugs have been evaluated in randomised clinical trials. However, conclusions from these trials are not representative of patients in general. This necessitates epidemiologic studies to evaluate the long-term effectiveness and risk of cardiovascular drugs in routine care.



Methods: 283 Swedish municipalities were studied during 1989 - 1993 by multivariate Poisson regression at the ecologic level. Drug utilisation was categorised into four equal-size groups by quartiles and compared with mortality from IHD and stroke. The relation between stroke mortality and utilisation of BPLD was also analysed in 49 municipalities by correlation of direct age standardised (equivalent average rate method) rates. At the individual level, the incidence of ischaemic cardiac events and stroke in relation to the use of BPLD and blood pressure level was analysed in a prospective population based cohort of 500 men born 1914 and living in Malmö in 1982-83 by multivariate 10-year survival analysis.



Results: Compared with the municipalities within the lowest fourth of drug utilisation, mortality from IHD and stroke was reduced in the three other fourths of lipid-lowering drugs utilisation. Only the municipalities within the uppermost BPLD utilisation had a lower IHD (-5%) and stroke mortality (-10%). Utilisation of nitrates was associated with a gradually increased risk of mortality from stroke (+3%, +7%, +11%) and an increased risk of mortality from IHD (+10%, +9%, +13%). At the individual level, use of BPLD was associated with increased incidence of ischaemic cardiac events both in those with diastolic blood pressure above, and in those at or below, 90 mmHg. However, after adjustment for confounders the two-fold risk increase among the former disappeared, whereas the four-fold risk increase among the latter remained. Systolic blood pressure <160 mmHg conveyed a lower risk of stroke, but this benefit was only seen in untreated men. In men being treated with BPLD the opposite was true, the risk of stroke being increased almost threefold.



Main conclusions: Both BPLD and lipid lowering drugs seemed to be effective in the general population, but the effectiveness of routine treatment with BPLD appeared to be low; reduced IHD and stroke mortality was reached in only one fourth of the municipalities. This need not indicate a suboptimal utilisation level of BPLD but rather that various factors may counteract their effects in routine care. The safety of nitrates should be further analysed as they might enhance the risk of IHD and stroke mortality. A plausible explanation of the increased risk in BPLD users with low blood pressure is that it was confined to a subgroup of subjects not represented in randomised clinical trials in whom lowering of blood pressure could be detrimental (the J-curve phenomenon).

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bakgrund: Ischemisk hjärtsjukdom (IHS) och slaganfall är de främsta orsakerna till morbiditet och mortalitet i västvärlden och är ett stort hälsoproblem för samhället. Kardiovaskulära läkemedel används med syfte att förebygga (t. ex. blodtryckssänkande läkemedel och lipidsänkande läkemedel) eller lindra (t. ex. nitrater) dessa sjukdomar. Den optimala effektiviteten ("efficacy") och säkerheten hos dessa läkemedel, t. ex. blodtryckssänkande läkemedel, har analyserats i randomiserade kliniska prövningar som oftast är små, kortvariga och genomförda på ett selekterat urval av patienter. Därför är slutsatserna av dessa prövningar föga representativa för många patienter i rutinsjukvård. Det finns därför behov av att genomföra farmakoepidemiologiska studier för att granska den reella effektiviteten ("effectiveness") av kardiovaskulära läkemedel när de används under rutinmässiga förhållanden i öppen vård. Metoder: Studier genomfördes dels på aggregerad nivå (län och kommuner), dels på individnivå. På den aggregerade nivån studerades 283 av 288 svenska kommuner under 1989-1993 med Poisson regression. Denna metod tillåter justering för skillnader mellan kommuner vad gäller ålders- och könsfördelning, riskfaktorer, kardiovaskulär sjuklighet och geografisk lokalisation. Läkemedelsanvändningen klassades medelst statistiska kvartiler i fyra lika stora grupper och jämfördes med mortaliteten i IHS och slaganfall. Gruppen med den lägsta läkemedelsanvändningen användes som referens. Förhållandet mellan slaganfall och användning av blodtryckssänkande läkemedel analyserades även för Värmland och Skåne (49 kommuner) med en annan enkel teknik som tar hänsyn till skillnader i åldersfördelning mellan de olika kommunerna. På individnivån studerade vi en grupp (kohort) av män födda 1914. På dessa män genomfördes en omfattande undersökning 1982-83 i Malmö och sedan har morbiditet och mortalitet registreras under en 10-års period. Vi analyserade förekomsten av IHS och slaganfall i förhållande till användning av blodtryckssänkande läkemedel. Vi tillämpade Cox regression för att kunna justera för skillnader i morbiditet mellan de jämförda individerna.



Resultat: På den aggregerade nivån var användingen av lipidsänkande läkemedel associerad med en lägre mortalitet i slaganfall och IHS, medan endast de kommuner som hade den högsta användingen av blodtryckssänkande läkemedel visade en lägre mortalitet i IHS (-5%) och slaganfall (-10%). Användning av nitrater var förknippad med högre mortalitet i IHS (+10%, +9%, +11%) och en tilltagande mortalitet i slaganfall (+3%, +7%, +11%). På individnivån var användningen av blodtryckssänkande läkemedel förenad med en högre IHS-förekomst både bland individerna med diastoliskt blodtryck högre än 90 mmHg och bland individerna med diastoliskt blodtryck lika med eller mindre än 90 mmHg. Efter justering försvann den två gånger högre risken hos de förra individerna men den fyra gånger högre risken kvarstod hos de senare. Systoliskt blodtryck under 160 mmHg associerades med en lägre risk för slaganfall. Detta gällde dock endast hos de individer som inte använde blodtryckssänkande läkemedel. Hos användarna var det tvärtom;risken var nästan tre gånger högre för slaganfall hos de behandlade med systoliskt blodtryck under 160 mmHg.



Slutsatser: Både blodtryckssänkande läkemedel och lipidsänkande läkemedel verkar vara effektiva under ordinära behandlingsförhållande i öppen vård. Emellertid förefaller effektiviteten av sådan behandling med blodtryckssänkande läkemedel vara låg då endast de kommuner som hade den högsta läkemedelsanvändningen visade en minskad mortalitet. Detta betyder inte nödvändigtvis att man använder för lite läkemedel utan att olika faktorer motverkar dessas effekt när de används under rutinmässiga förhållanden. Nitraters säkerhet borde ytterligare undersökas då dessa läkemedel kan öka risken for död i slaganfall och IHS. En tänkbar förklaring till den högre risken hos blodtryckssänkande läkemedelsanvändare med lågt blodtryck kunde vara att denna risk är begränsad till en grupp av individer som inte är representerade i randomiserade kliniska prövningar och att hos dessa individer sänkning av blodtrycket kan orsaka skada (det s k J-kurve fenomenet) genom sänkning av hjärnan och hjärtan genomblödning som följd av blodtrycksminskningen.

• author: Merlo, Juan
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Svärdsudd, Curt, Department of Family Medicine, University Hospital in Uppsala, S-751 85 Uppsala
• organization: Department of Clinical Sciences, Malmö
• publishing date: 1998
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Public Health, Global Health, Social Medicine and Epidemiology
• keywords: Farmakologi, toxicology, pharmacy, pharmacognosy, Pharmacological sciences, samhällsmedicin, Socialmedicin, cardiovascular epidemiology, Pharmacoepidemiology, blood pressure, hypertension, cardiovascular drugs, antihypertensive drugs, lipid lowering drugs, nitrates, effectiveness, safety, ecologic studies, Social medicine, cohort studies, farmakognosi, farmaci, toxikologi
• pages: 126 pages
• defense location: Aulan, Medical Research Centre, Malmö University Hospital
• defense date: 1998-05-08 13:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MESO--1017--SE
• ISBN: 91-628-2949-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: a50f5c43-af2b-47c3-85a0-904729314c0a (old id 38541)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:40:58
• date last changed: 2019-06-20 02:17:59