Familial and Hereditary Prostate Cancer

Abstract

This thesis is based on research concerning epidemiological, clinical, and psychological aspects of familial and hereditary prostate cancer.



Epidemiology: Male first-degree relatives of prostate cancer patients had a three-fold increased prostate cancer risk. The risk was higher for relatives of younger patients than for relatives of older patients, most likely due to the effect of the higher prevalence of hereditary prostate cancer found among the former. For first-degree relatives of men with early onset prostate cancer, the risk of developing prostate cancer before the age of 70 years was increased 3.4 times, but their total cancer risk was not increased. Short CAG repeats in the androgen receptor gene correlated with early age at diagnosis of non-hereditary prostate cancer, but not with the risk of developing the disease per se.



Clinical aspects: Patients with hereditary prostate cancer were diagnosed, on an average, 7 years earlier than those with sporadic prostate cancer. Family history of prostate cancer was not significantly associated with survival for patients with early onset disease.



Psychological aspects: Most men with a family history of prostate cancer worried about the possibility of inheriting the disease. Almost all of them (90-94%) had positive attitudes towards genetic investigations, including genetic testing, and screening. Forty percent of unaffected men in families with hereditary prostate cancer substantially overestimated their lifetime risk of the disease. Perception of high risk was associated with symptoms of depression and cancer worries that affected daily living. High levels of cancerspecific stress may have counteracted participation in screening for some men.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Introduktion:



1) Prostatacancer



Prostatakörteln



Prostatan, eller blåshalskörteln, är belägen strax nedanför urinblåsan hos män, där den omsluter urinrörets översta del. Denna, i normala fall valnötsstora körtel, producerar ett sekret som utgör en del av sädesvätskan. Hos yngre män uppstår ibland infektioner i prostatakörteln. Många äldre män får en godartad prostataförstoring som ger upphov till försämrad vattenkastning. Operation för godartad prostata förstoring är idag det vanligaste kirurgiska ingreppet i Sverige. Över 10.000 män per år genomgår denna operation, som vanligen utförs genom urinröret. I körteln uppstår ibland också elakartade tumörer: prostatacancer.



Förekomst



Antalet nya fall av prostatacancer har de senaste decennierna ökat markant i den industrialiserade världen, och sjukdomen är nu den vanligaste cancerformen bland män i Sverige med nästan 6.000 nya fall år 1996. Idag insjuknar dubbelt så många svenska män som för 25 år sedan. Den viktigaste orsaken till denna ökning är att antalet äldre män i befolkningen har stigit. Andra orsaker är att de diagnostiska metoderna förbättrats och att tillgången på sjukvård ökat. Prostatacancer är mycket ovanlig före 50 års ålder, men ökar därefter kontinuerligt i förekomst med stigande ålder. Hälften av fallen i Sverige diagnosticeras efter 74 år. Risken för svenska män att drabbas är omkring 8-10%, dvs en av tio till tolv män får sjukdomen under sin livstid. Vid noggrann mikroskopisk undersökning av äldre mäns prostatakörtlar vid obduktion, finner man emellertid cancerceller hos många fler än så. Vid 80 års ålder har över hälften av alla män små, obetydliga härdar av cancer i prostatakörteln. Förekomsten av prostatacancer varierar kraftigt mellan olika befolkningar i olika delar av världen. Även efter justering för åldersfördelning är skillnaden omkring 50-faldig mellan afroamerikaner, hos vilka sjukdomen är allra vanligast, och invånare i sydostasien, där den är minst vanlig. Näst efter hos afroamerikaner är prostatacancer vanligast förekommande hos vita nordamerikaner, skandinaver och i Australien. I Afrika, Latinamerika och sydeuropa är prostatacancer mindre vanlig. Orsakerna till denna geografiska variation är inte klarlagda, men sannolikt är såväl arv som kostvanor och andra miljöfaktorer av betydelse. Värt att notera är att prostatacancer ökar i befolkningsgrupper som flyttar från ett lågriskland till ett högriskland, vilket starkt talar för miljöns betydelse.



Riskfaktorer



I upprepade undersökningar har man funnit samband mellan fet kost och ökad risk för prostatacancer, vilket stämmer väl överens med de geografiska skillnaderna. I övrigt har det varit svårt att definiera vilka miljöfaktorer som är av betydelse för sjukdomen. Det finns en del uppgifter om att vissa födoämnen, bland annat sojabönor, diverse grönsaker, selen och E-vitamin, skulle kunna ha en skyddande effekt, men det har varit svårt att få en enhetlig bild. Desto mer samstämmiga är de flertaliga undersökningar som talar för att ärftliga faktorer är av betydelse för en andel av fallen. Risken att utveckla sjukdomen ökar till omkring den dubbla för män vars far eller bror insjuknat i prostatacancer. Risken ökar ytterligare om fadern eller brodern insjuknat tidigt i livet och om mer än en nära släkting drabbats.



Manligt könshormon



Manligt könshormon (testosteron) är av avgörande betydelse för att prostatakörteln ska utvecklas normalt, och stimulerar även tillväxt av cancertumörer i prostatan. Det hävdas att män som kastrerats i unga år (kastratsångare och eunucker) aldrig utvecklar prostatacancer, men det finns inga säkra bevis för att män med höga nivåer av manligt könshormon skulle ha större risk att utveckla prostatacancer. Detta kan bero på att det är svårt att mäta nivån av aktivt könshormon på cellnivå eller att könshormoner utövar sina effekter flera årtionden innan cancern diagnosticeras. Effekten av manligt könshormon förmedlas av den molekyl som binder testosteron i cellerna, androgenreceptorn, och dess betydelse för utvecklingen av prostatacancer har därför studerats ur olika infallsvinklar. Genen för androgen receptorn uppvisar normalt en variation mellan olika individer avseende vissa korta, upprepade DNA-sekvenser. Hos tre fjärdedelar av individerna i befolkningar med kaukasiskt ursprung upprepas de tre nukleinsyrorna CAG mellan 19 och 25 gånger i androgenreceptor-genen. Längden av denna CAG-repetition har visats ha betydelse för hur aktiv androgenreceptorn är. Ju kortare CAG-repetition, desto aktivare receptor. Vid mycket långa CAG-repetitioner har man påvisat lägre fertilitet hos män, och vid extremt långa repetitioner (över 40) uppstår den sällsynta, ärftliga, Kennedys sjukdom med klara symtom på brist av manligt könshormon. Intressant nog är korta CAG-repetitioner vanligare i befolkningsgrupper med hög förekomst av prostata cancer. Ett par undersökningar har antytt att det kan finnas ett direkt samband mellan korta CAG-repetitioner och hög risk att utveckla prostatacancer.



Sjukdomsförlopp



Prostatacancer har ett mycket varierande förlopp. Små tumörer som inte växt utanför prostatakörteln tillväxer ofta mycket långsamt, och även utan botande behandling är det få som avlider inom tio år efter diagnos av en sådan lokaliserad prostatacancer. Lokaliserad prostatacancer ger ibland upphov till svårigheter med vattenkastningen, men ofta tillväxer den länge helt utan symtom. Därför är det vanligt att sjukdomen upptäcks först i ett avancerat stadium, ibland först när den spridit sig till andra organ, företrädesvis lymfkörtlar och skelett. Sjukdomen kan då inte längre botas, men i de allra flesta fallen har man en mycket god symtomlindrande effekt av olika former av hormonell behandling, vilka alla syftar till att beröva cancern tillgång till manligt könshormon (testosteron). Den genomsnittliga överlevnaden för män med prostatacancer spridd till skelettet är 2-3 år, men vissa kan leva upp till 15 år med spridd sjukdom. Eftersom det företrädesvis är äldre män som drabbas, avlider omkring hälften av männen med prostatacancer till följd av helt andra sjukdomar, fast de inte blivit botade från sin prostatacancer. Trots detta är prostatacancer den cancerform som näst efter lungcancer orsakar flest dödsfall i flera länder. År 1996 angavs prostatacancer som dödsorsak för 2.323 män i Sverige, vilket motsvarade 5% av samtliga män som dog det året.



Behandling



Prostatacancer kan botas om den upptäcks och behandlas innan den spridit sig utanför prostatakörteln. De metoder då som används är operation (radikal prostatektomi) eller strålbehandling. Operationen medför en stor risk för impotens och en liten risk för urinläckage. Strålbehandlingen orsakar impotens i runt hälften av fallen medan en del får lätta till måttliga tarmbiverkningar. Eftersom de prostata tumörer som är möjliga att bota vanligtvis har en ganska god prognos även utan operation eller strålbehandling, brukar dessa behandlingar endast rekommen deras för män med en förväntad överlevnad på minst 10-15 år.



Hälsoundersökning (screening) med PSA



Prostatacancer är således en sjukdom som vanligen inte längre går att bota då den givit upphov till symtom. Det har därför diskuterats om man kanske bör undersöka symtomfria män regelbundet för att upptäcka sjukdomen tidigare. Sådana riktade hälsoundersökningar benämns screening. Möjligheterna att upptäcka icke symtom givande prostatacancer ökade väsentligt i slutet på 1980-talet då blodprovet prostataspecifikt antigen (PSA) infördes. PSA är ett ämne som produceras av prostataceller för att utsöndras i sädesvätskan. En del PSA läcker ut till blodbanan och denna andel stiger vid prostatacancer, vanligen flera år innan sjukdomen ger upphov till symtom. Analys av PSA har visats vara till stor nytta, såväl vid utredning av misstänkt prostatacancer, som vid uppföljning av patienter med sjukdomen. Förhöjda PSA-värden förekommer emellertid även hos många män som inte har prostatacancer. Var tionde man i åldern 50 till 70 år har ett förhöjt PSA-värde, men av de med förhöjda värden har endast omkring en tredjedel cancer. Cancertumörer i prostata som upptäcks hos symtomfria män på grund av ett förhöjt PSA-värde är vanligen små, vilket ger goda utsikter till bot. Hälso undersökning (screening) med PSA kan alltså förbättra möjligheten till bot för män som utvecklat prostatacancer. För närvarande vet man emellertid inte hur den manliga befolkningens dödlighet i prostatacancer skulle påverkas om allmän screening med PSA infördes. Man känner inte heller till omfattningen av de negativa effekter som kan förväntas av screening för prostatacancer, till exempel hur många små, långsamt växande tumörer som aldrig hunnit att utvecklas till symtomgivande cancer, som hade upptäckts och behandlats i onödan. Ett problem är också att så många friska män har förhöjda PSA-värden. Med nuvarande undersökningsmetoder är det svårt att säkert utesluta prostatacancer, vilket innebär att allmän screening skulle leda till att många friska män skulle behöva genomgå upprepade undersökningar och provtagningar, ofta under flera års tid. Dessa män skulle alltså helt i onödan utsättas för både kroppsligt obehag och oro för cancer. Eftersom osäkerheten är så stor kring effekterna av att kontrollera PSA hos symtomfria män har svenska experter (Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik, SBU, 1995) dragit slutsatsen att allmän screening med PSA inte kan rekommenderas. På flera ställen i världen, bland annat i Göteborg, pågår omfattande vetenskapliga undersökningar av effekterna av PSA-screening. Slutresultaten av dessa låter dock vänta på sig ytterligare omkring ett årtionde, och någon ändrad rekommendation angående bruket av PSA för symtomfria män är inte att vänta dessförinnan. Män som på eget initiativ önskar kontrollera sitt PSA har självfallet rätt att få provet utfört, men de bör först informeras om möjliga konsekvenser av provtagningen.



2) Ärftlig benägenhet för cancer



Genetik



I början av 1970-talet förstod man att den ovanliga ögontumören

• author: Bratt, Ola
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Ekman, Peter, Department of Urology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
• organization: Urology (research group)
• publishing date: 1999
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Urology and Nephrology
• keywords: nephrology, Urology, screening, risk perception, hereditary, androgen receptor, genetics, Prostate cancer, epidemiology, Urologi, nefrologi
• pages: 123 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, Lund University Hospital
• defense date: 1999-05-18 09:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW / MEUS-1015-SE; scopus:0033083190
• language: English
• LU publication?: yes
• id: f7ec4464-239b-49c9-940c-326186db0daf (old id 39528)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:07:13
• date last changed: 2022-02-28 21:01:29