Endothelium-derived Vasoactive Factors and Leukocyte-derived Inflammatory Mediators. Studies in subjects with or at risk for vascular disease

Abstract

This study was undertaken to evaluate relationships between endothelial function (assessed as mediators of endothelium-derived vasoactive factors such as nitric oxide [NO], prostacyclin [PGI2] and endothelin [ET-1] ), and risk factors for atherosclerosis, as well as to study possible relationships between endothelial function and leukocyte activation (indicated by measurements of leukocyte-derived inflammatory mediators) in subjects with or at risk for atherosclerosis.



In subjects with asymptomatic atherosclerosis we found inverse relationships between cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in platelets (mediator of NO activity) and both serum total cholesterol and plasma ET-1 suggesting that NO-mediated vasodilation may be impaired in hypercholesterolemia and that maintenance of vascular tone is achieved by a balance between NO and ET-1.



Another high risk group for atherosclerosis, NIDDM patients, showed higher plasma levels of ET-1 than healthy control subjects indicating a relationship between ET-1 and diabetic endothelial damage. NIDDM patients also showed higher intraplatelet cGMP levels than control subjects indicating enhanced NO activity in NIDDM.



In this study we also demonstrated in vivo relationships between activated leukocytes and platelet antiaggregation during the atherosclerotic process, and chronic endothelial and leukocyte activation during follow up of patients after acute cerebral ischemia. No evidence for monocyte activation was demonstrated in NIDDM patients, however.



The onset of menopause carries increased risk for atherosclerosis in women. This study suggests that the antiatherogenic properties of hormone replacement therapy (HRT) might occur through improvement of endothelial function; increased NO activity and reduced ET-1 levels, whereas we found no evidence for effects of HRT upon monocyte activation.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Blodåderförkalkning och dess komplikationer såsom hjärn- och hjärtinfarkt är bland de vanligaste orsakerna till sjukdom och död i vårt samhälle. Flera faktorer är av betydelse för uppkomsten av åderförkalkning. I denna avhandling presenteras studier av substanser frisatta från kärlendothelet (blodkärlväggarnas insida) respektive från vita blodkroppar, och dessa substansers relation till åderförkalkningssjukdomen och dess övriga riskfaktorer. Kärlendothelet producerar flera substanser av betydelse för upprätthållandet av normalt blodflöde. Vid åderförkalkning sker en interaktion mellan olika riskfaktorer och tilltagande dysfunktion av kärlendothelet ledande till uppkomsten av kärlförkalkningar. Detta beror på bristande balans mellan kärlvidgande faktorer producerade från endothelet såsom kväveoxid (NO) och prostacyklin, samt kärlsammandragande faktorer såsom endothelin-1 (ET-1). NO frisatt från kärlendothelet reglerar spänningen i kärlväggen och blodplättarnas aktivitet. Via ökning av mediatorsubstansen cGMP i målorgan åstadkommer NO kärlvidgning samt minskad vidhäftningsförmåga och aggregation av blodplättar. Denna NO-effekt på blodplättarna samverkar med effekten av prostacyklin, en annan substans producerad från kärlendothelet vilken åstadkommer minskning av blodplättarnas aggregationsförmåga genom ökning av mediatorsubstansen cAMP, men ej påverkar blodplättarnas vidhäftningsförmåga. Försämrad endothelfunktion föreligger vid åderförkalkning och diabetes (sockersjuka), samt vid förhöjda nivåer av blodtryck och blodfettet kolesterol. Däremot föreligger paradoxalt ökad NO-produktion vid akuta inflammatoriska tillstånd, som t.ex. vid akut syrebrist i hjärnan Den snabba omsättningen av NO i blodet försvårar studier av denna reglermekanism, vi har därför mätt slutresultatet av NO-effekten på blodplättarna genom analys av deras cGMP-innehåll. För att värdera prostacyklinets effekter på blodplättarna har vi även mätt deras innehåll av cAMP. Endothelin-1 (ET-1) är en kärlsammandragande substans vars roll är motsatt den kärlvidgande effekten av NO. Dessa båda endothelproducerade substansers effekter balanserar i normalfallet varandra. Även vita blodkroppar har genom produktion av inflammatoriska mediatorsubstanser betydelse för uppkomsten av åderförkalkning. Inflammatoriska mediatorsubstanser frisatta från vita blodkroppar är sTNFR-1, neopterin, och NGAL. Dessa substanser interagerar dessutom med ovannämnda faktorer producerade från kärlendothelet vid uppkomsten av åderförkalkning. Denna studies målsättning var att undersöka graden av störning av endothel- och blodplättsfunktion vid både asymtomatisk och symtomgivande åderförkalkningssjukdom, samt att utvärdera om denna störning är relaterad till inflammatoriska mediatorsubstanser från vita blodkroppar, respektive till traditionella riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom förhöjt blodkolesterol och diabetes. Nivåerna av den kärlvidgande och antiaggregerande NO-mediatorsubstansen cGMP i blodplättar var omvänt relaterade till blodfettet kolesterol hos 256 medelålders friska personer samt hos 197 personer med icke symtomgivande halskärlsförkalkningar. Detta talar för försämrad endothelmedierad kärlvidgning vid kolesterolförhöjning. Hos de 197 personerna med icke symtomgivande halskärlsförkalkningar sågs även en omvänd relation mellan den kärlvidgande mediatorsubstansen cGMP i blodplättar och det kärlsammandragande ET-1. Under ett års uppföljning av 59 patienter efter en akut episod av syrebrist i hjärnan steg värdena av cAMP i blodplättar samt sTNFR-1, NGAL och neopterin i blodet vilket talar för kronisk inflammatorisk aktivitet vid åderförkalkningssjukdom i hjärnans blodkärl. cGMP-nivåerna i blodplättar korrelerade härvid med nivåerna av sTNFR-1 i blodet talande för att den ökade NO produktionen vid akut syrebrist i hjärnan är inflammatoriskt utlöst. Diabetes är en av de viktigaste riskfaktorerna för åderförkalkning. I denna studie var både ET -1 i blodet och cGMP i blodplättarna högre hos 91 patienter med icke insulinkrävande diabetes och 51 individer med nedsatt sockertolerans än hos 34 friska kontrollpersoner. Detta talande för försämrad endothelfunktion vid icke insulinkrävande diabetes och nedsatt sockertolerans, denna störning torde dock ej förklaras av nedsatt funktion i NO-cGMP systemet. Tillförsel av hormonet östrogen till kvinnor efter menstruationsperiodernas upphörande har visat sig vara förenat med minskad risk för åderförkalkningssjukdomen och dess komplikationer. I denna studie var östrogentillförsel till 27 sådana kvinnor under 12 månader förenat med ökande nivåer av cGMP i blodplättar och sjunkande nivår av ET-1 i blodet. Hos en jämförbar kontrollgrupp omfattande 24 kvinnor som ej östrogenbehandlades kvarstod nivåerna av cGMP och ET-1 oförändrade. Detta talar för att förbättrad endothelmedierad kärlvidgande funktion skulle kunna hjälpa till att förklara den minskade risken för åderförkalkningssjukdom hos kvinnor som ses vid östrogenbehandling. De vita blodkropparnas funktion skilde sig ej hos vare sig diabetespatienter eller östrogenbehandlade kvinnor från de respektive kontrollgrupperna mätt som neopterinnivåer.

• author: Ibrahim, Anwaar M
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: PhD Fagerberg, Björn, Department of Medicine, Sahlgrenska Univerisity, Göteborg.
• organization: Department of Clinical Sciences, Malmö
• publishing date: 1999
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: Prostacyclin., Postmenopausal hormone replacement therapy, Nitric oxide, Endothelin, Diabetes mellitus, Cytokines, Cholesterol, Atherosclerosis, Cerebral ischemia, Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet
• pages: 192 pages
• defense location: University Hospital, Malmö, Sweden
• defense date: 1999-06-01 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEMM-1051-SE
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 59379dec-5290-4f66-8d6b-736358774327 (old id 39681)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:28:01
• date last changed: 2018-11-21 21:05:02