The Plasminogen Activation System in Human Endometrium and Endometrial Cancer; Function, Tissue Localization and Prognostic Importance

Abstract

The release of urokinase plasminogen activator (uPA) from endometrial stromal cells decreased after progesterone stimulation, due to upregulation of PA inhibitor 1 (PAI-1) and uPA receptor (uPAR). Subsequently, the uPA:PAI-1 complex was internalized and degraded via uPAR. Predecidual cells in the late secretory phase expressed PAI-1 and uPAR, supporting a specific role for predecidual cells in the down-regulation of uPA. The tissue content of uPA protein and mRNA did not vary over the menstrual cycle. The tissue distribution of uPA and uPAR mRNAs and proteins indicated that the proteins bind in a paracrine way to epithelial cells. All factors were strongly expressed in the menstrual phase, suggesting a function in extracellular matrix (ECM) degradation and blood clot lysis during menstruation. Malignant endometrial tissue had a higher content of uPA protein than normal tissue. Also, the uPA content gradually increased from simple hyperplasia to poorly differentiated cancer. In contrast, the content of tPA mRNA and protein gradually decreased from simple hyperplasia to poorly differentiated cancer. The tumor tissue content of PAI-2 was a marker of poor postoperative prognosis in patients with endometrial cancer (HR=3.0; 95% CI 1.3-7.1), whereas the content of uPAR was not associated with survival. The combination of high PAI-1 and high PAI-2 selected a group of patients with 50% cumulated progression rate. A prognostic index based on “traditional” factors and this combination may improve assessment of the risk for individual patients with stage I-II endometrial cancer.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

I avhandlingen studeras plasminogenaktiverings-systemets (PA-systemets) komponenter i livmoderslemhinnan. PA-systemet reglerar omvandlingen av plasminogen till plasmin. Plasminogen är ett inaktivt enzym som finns överallt i kroppsvätskor samt i kroppens olika organ. Aktiveringen katalyseras av aktivatorer, antingen urokinase plasminogen activator (uPA) eller tissue plasminogen activator (tPA). Aktiveringen är mycket noga reglerad eftersom plasmin är ett potent enzym som snabbt bryter ned vävnad, och då plasminogen finns överallt är det snarare tillgången på aktivatorer och hämmare till dessa aktivatorer som styr plasmins aktivitet, än själva tillgången på plasmin. Två specifika hämmare finns beskrivna, plasminogen activator inhibitor 1 och 2 (PAI-1 och PAI-2). Livmodern är ett unikt organ i kroppen eftersom slemhinnan genomgår uttalade cykliska förändringar med nedbrytning och nytillväxt varje månad under kvinnans fertila period. Livmoderslemhinnan karaktäriseras av en snabb tillväxt under proliferationsfasen, dvs från menstruationens första dag till ägglossning som sker mitt i cykeln, och av utmognad och sekretoriska förändringar under sekretionsfasen som fortsätter fram till menstruationens första dag. Hypofyshormoner styr insöndringen av östrogen och progesteron vilka dels verkar direkt på livmoderslemhinnan och dels indirekt via olika tillväxtfaktorer. Under proliferationsfasen, då östrogen stimulerar tillväxt är PA aktiviteten hög. Under sekretionsfasen då progesteron dominerar är PA aktiviteten låg. Flera av faktorerna i PA systemet har under senare år visats ha betydelse för utvecklingen av cancer. Bland annat i bröstcancer är högt vävnadsinnehåll av såväl uPA, uPAR och PAI-1 förknippat med förkortad överlevnad. Målet med studien var att studera hormonell reglering och funktion i normal livmoderslemhinna, samt att undersöka distributionen och vävnadsnivåerna av komponenterna i normal, hyperplastisk och canceromvandlad vävnad. Slutligen ville vi korrelera vävnadskoncentrationerna av PA systemets komponenter med överlevnadsdata för att utvärdera möjligheten att kunna använda någon eller några av faktorerna i den individuella riskbedömning som görs efter att patienter opererats för livmodercancer. Vi fann i studie I att progesteronstimulering minskar nivåerna av uPA utsöndrat från odlade stromaceller samtidigt som det ökar nivån av PAI-1 och antalet specifika bindningsställen för uPA på cellytan. Vi kunde visa att uPA bundet i komplex med PAI-1 binder in snabbare till uPA-receptorn och att nedbrytning av komplexet därefter sker i cellerna. I studie V fann vi att s.k. predeciduala celler i livmoderslemhinnan under sen sekretionsfas specifikt uttrycker både PAI-1 och uPA-receptorn. Det tyder på att minskningen av uPA-aktiviteten sker i dessa predeciduala celler. Låg uPA aktivitet är sannolikt en förutsättning för implantation av ett befruktat ägg. Noggrann reglering är viktig för att undvika alltför djup inväxt i livmoderslemhinnan och i underliggande kärl. Vi kunde också visa att alla faktorer i PA-systemet uttrycks starkt i menstruationfas (studie II och V). Hög uPA-aktivitet är av betydelse både för initiering av menstruationen samt nedbrytning och utstötning av livmoderslemhinnan. I studie III analyserades mängden uPA och tPA i vävnadsmaterial, och vi fann en signifikant ökning av uPA-protein i cancervävnad jämfört med normal och hyperplastisk vävnad. Mängden tPA däremot var sänkt i cancervävnad. Detta överensstämmer med observationer i andra cancerformer. Ökad uPA aktivitet leder till ökad rörlighet för cellerna (migration), samt ökad inväxt i annan vävnad (invasion). Därmed kan tumörcellerna sprida sig utanför vävnadens normala gränser. I studie IV relaterades nivåerna av de olika komponenterna till recidivfri överlevnad, dvs eventuella återfall i sjukdomen. Vi fann att högt PAI-2 var förknippat med fler återfall och därmed utgjorde markör för sämre prognos. Kombinationen av högt PAI-2 och högt PAI-1 kunde peka ut en riskgrupp med klart ökad risk för återfall. Detta är motsägelsefullt, eftersom både PAI-1 och PA-1 är hämmare av aktiveringen till plasmin, men andra studier har visat att dessa faktorer även har ytterligare funktioner än hämning av PA-aktivitet. Både PAI-1 och PAI-2 har visat sig hämma cellers känslighet för signaler som leder till apoptos, dvs programmerad celldöd, vilket sker naturligt för alla celler. Detta kan vara en möjlig förklaring till att höga nivåer av PAI-1 och PAI-2 relaterade till sämre prognos. Ytterligare studier krävs för att klargöra funktionen i livmoderslemhinna och livmodercancer. Det är viktigt att noga bedöma vilka av de patienter som opererats för livmodercancer som är i riskzonen att få återfall, och därför skulle vara betjänta av kompletterande behandling. Tillgänglig efterbehandling är förknippad med svåra bieffekter och ska endast ges till patienter med stor risk att få återfall. Kompletterande studier behövs för att verifiera om kombinationen PAI-2 och PAI-1 kan användas kliniskt, ensamt eller i kombination med andra faktorer.

• author: Nordengren, Johanna
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof Jansson, P-O, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
• organization: Obstetrics and Gynaecology (Lund)
• publishing date: 2001
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine
• keywords: Obstetrics, progesterone, estradiol, cultured cells, gene expression, prognosis, hyperplasia, neoplasm, endometrium, human, Plasminogen activators, gynaecology, andrology, reproduction, sexuality, Obstetrik, gynekologi, andrologi, reproduktion, sexualitet
• pages: 114 pages
• defense location: Kvinnoklinikens föreläsningssal, Lund kl 09.15
• defense date: 2001-11-02 10:15:00
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 40dd136e-7f40-4ed0-baa2-10f6445166b4 (old id 41960)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:06:17
• date last changed: 2018-11-21 20:56:45