Protein aggregation: Computational modeling and Monte Carlo algorithm development

Abstract

Although organisms have evolved sophisticated cellular mechanisms for regulating their various protein networks, proteins sometimes start to clump together in an uncontrolled way. The aggregation of proteins has been associated with a range of serious diseases. In this thesis we develop and apply theoretical computer models to investigate different aspects of the aggregation process, and its underlying molecular mechanisms.



In Papers II and IV we use all-atom Monte Carlo simulations with implicit solvent to characterize two intrinsically disordered proteins known to form fibrillar aggregates: α-synuclein linked with Parkinson’s disease and Aβ linked with Alzheimer’s disease. Paper II investigates the 140-residue α-synuclein in

free monomeric form. In Paper IV, we examine the response of Aβ and α-synuclein to a pulling force, and compare with single-molecule experiments. Both studies suggest that fibril-like folds are easily accessible to these proteins. In Paper V the same model is used to investigate the local unfolding dynamics and

aggregation propensities of the natively folded SOD1 monomer, which has been associated with the disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS).



In Paper III we develop a minimal structure-based model for amyloid formation. While most theoretical and computational studies have modeled fibril formation as a 1D growth process, this model allows us to study the interplay between length and width in fibril nucleation.



In Papers I and VI we develop and investigate generalized-ensemble techniques for accelerating simulations of systems with rugged free-energy landscapes. We study the flat-histogram method, and an extension of it which assigns higher weight to regions of low diffusivity. A new scheme for estimating diffusion-optimized weights is developed.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Icelandic

Við könnumst flest öll við prótín (eggjahvítuefni) af innihaldslýsingu hvers

kyns matvæla. En prótín eru annað og meira en bara orkugjafi. Prótín gegna

fjölmörgum veigamiklum hlutverkum í nær öllum líffræðilegum ferlum. Þau hraða

ýmsum efnahvörfum, flytja efni í gegnum frumuhimnur, aðstoða við boðskipti bæði

innan og á milli fruma, og gegna mikilvægu hlutverki í starfsemi

ónæmiskerfisins, svo fátt eitt sé nefnt.



Prótín eru línulegar keðjur myndaðar úr 20 mismunandi gerðum amínósýra sem

finnast í náttúrunni. Í gegnum flókið samspil mismunandi víxlverkana á milli

amínó-sýranna mynda flest prótín einstæða þrívíða byggingu, sem er þeim

nauðsynleg til að gegna líffræðilegu hlutverki sínu. Á síðustu árum hefur

athyglin þó í auknum mæli beinst að hópi prótína sem ekki hafa vel skilgreinda

heildarbyggingu, heldur eru óregluleg.



Þrátt fyrir að lífverur hafi með tímanum myndað háþróuð ferli til að hafa

eftirlit með og stýra virkni og víxlverkunum á milli prótína kemur fyrir að þau

missa sína réttu byggingu, byrja að festast saman og mynda útfellingar. Þessar

útfellingar eru taldar tengjast fjölmörgum alvarlegum sjúkdómum, svo sem

Alzheimerssjúkdómi, Parkinsonsveiki, sykursýki II og blandaðri

hreyfitaugungahrörnun (ALS). Það er því einsýnt að aukinn skilningur á virkni

þeirra prótína sem tengd hafa verið sjúkdómum og á myndun útfellinga er

gríðarlega mikilvægur og gæti verið forsenda fyrir þróun á áhrifaríkum

lækningameðferðum.



Í þessari ritgerð beitum við tölvureikningum sem eru byggðir á eðlisfræðilegum

líkönum til að rannsaka mismunandi þætti í útfellingaferlinu. Í greinum II og

IV rannsökum við prótínin α-synuklein, tengt Parkinsonsveiki, og Aβ, tengt

Alzheimerssjúkdómi. Bæði þessi prótín hafa óreglulega byggingu og mynda

reglulegar torleysanlegar útfellingar sem nefnast mýlildi, en myndun þeirra er

talin valda eitrunaráhrifum sem líklega eru orsakavaldur í áðurnefndum

sjúkdómum. Í grein V skoðum við stöðugleika prótínsins superoxide dismutase 1,

sem talið er tengjast blandaðri hreyfitaugungahrörnun. Einnig skoðum við

tilhneigingu mismundi hluta þess til að mynda útfellingar. Í grein III hönnum

við einfalt líkan til að rannsaka myndun mýlilda. Líkanið gerir okkur kleift að

kanna myndun fremur stórra útfellinga, sem sér í lagi leyfir okkur að skoða

samspil lengdar og breiddar mýlildanna.



Prótín eru stórar sameindir með gríðarlegum fjölda mögulegra ástanda, sem gerir

tölvureikninga sérlega krefjandi. Í greinum I og VI þróum við aðferðir til að

hraða Monte Carlo hermireikningum fyrir flókin kerfi, svo sem prótín.



Popular Abstract in Swedish

De flesta av oss känner till proteiner från livsmedelsmärkningar. Men proteiner är mer än bara ett näringsämne. Proteiner utför olika centrala funktioner i nästan alla cellprocesser. De katalyserar metaboliska reaktioner, transporterar ämnen genom cellmembraner, hjälper till med kommunikation inom och mellan celler och spelar en viktig roll i vårt immunförsvar, bara för att nämna några exempel.



Proteiner är linjära kedjor uppbyggda av 20 olika typer av naturligt förekommande aminosyror. Genom en komplex växelverkan mellan olika aminosyror bildar de flesta proteiner en unik tredimensionell struktur, som är väsentlig för deras biologiska funktion. Under de senaste åren har emellertid ett växande

intresse riktats mot den grupp av proteiner som kallas oordnade och saknar väldefinierad struktur.



Även om organismer har utvecklat ett raffinerat försvars- och kvalitetskontrollsystem för att övervaka sina komplexa proteinmolekyler, kan saker ibland gå fel så att proteiner börja felveckas och klumpa ihop sig på ett okontrollerat sätt, till proteinaggregat. Felveckning och aggregegation av proteiner har kopplats till flera allvarliga sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, diabetes typ II och amyotrofisk lateralskleros (ALS). Kunskap om den molekylära grunden för proteinfelveckning och aggregation är därför av stor betydelse, och är en förutsättning för rationell utveckling av terapeutiska strategier.



I denna avhandling använder vi datorsimuleringar baserade på fysikaliska modeller för att undersöka olika aspekter av aggregationsprocessen. I artiklarna II och IV studerar vi proteinerna α-synuklein (förknippat med Parkinsons sjukdom) och Aβ (förknippat med Alzheimers sjukdom). Båda dessa proteiner är oordnade, och bildar regelbundna olösliga aggregat som kallas amyloid och förekommer i samband med sjukdomarna. I artikel V undersöker vi stabiliteten hos proteinet superoxiddismutas 1, som förknippas med ALS.

Dessutom studerar vi aggregationsbenägenheten hos olika fragment av detta protein.



I artikel III utformar vi en förenklad fysikalisk modell för amyloidbildning. Denna modell tillåter oss att studera bildandet av relativt stora aggregat, vilket speciellt gör det möljigt att studera kopplingen mellan längd och vidd på aggregaten. Proteiner är stora molekyler med ett astronomiskt antal tänkbara tillstånd, vilket gör datorsimuleringar till en utmaning. I artiklarna I och VI utvecklar vi beräkningsmetoder för att snabba upp simuleringar av komplexa system som proteiner.

• author: Jonsson, Sigurdur
• supervisor: Anders Irbäck
• opponent: Prof Seno, Flavio, University of Padova
• organization: Computational Biology and Biological Physics - Undergoing reorganization; MultiPark: Multidisciplinary research focused on Parkinson´s disease
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Biophysics
• keywords: Monte Carlo simulations, protein aggregation, disordered proteins, Fysicumarkivet A:2014:Jonsson
• pages: 143 pages
• defense location: Lundmarkssalen, Astronomy building
• defense date: 2014-02-14 10:15:00
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 1e7dcb97-c698-4472-aaed-4c43968c94b3 (old id 4250760)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:14:47
• date last changed: 2023-05-31 11:26:30