Psychiatric and metabolic disturbances in experimental models of Huntington’s disease

Abstract

Non-motor symptoms and signs such as metabolic and psychiatric disturbances have been reported to occur early in Huntington’s disease (HD), a fatal neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat in the huntingtin gene. However, there is a lack of understanding of the underlying neurobiological mechanisms responsible for the early non-motor features. The hypothalamus has emerged as an important site of pathology in HD and since this brain region is well known to regulate metabolism and emotions we hypothesized that expression of mutant huntingtin in this area would be involved in causing metabolic and psychiatric aspects of HD. Therefore, the general aim of the work in this thesis was to investigate such potential relationships using different experimental models of HD. This could be of particular importance since no disease-modifying treatments exist today and the elucidation of the early pathogenesis in HD could facilitate the identification of new targets for therapeutic intervention.

In this thesis, we showed that the BACHD mouse, a model engineered to allow conditional inactivation of mutant huntingtin expression, displays early psychiatric-like behaviors in addition to metabolic disturbances. The development of metabolic alterations could be prevented and depressive-like behavior reduced in young BACHD mice by selective inactivation of mutant huntingtin expression in the hypothalamus. In a second mouse model, viral vector-mediated expression of mutant huntingtin in the hypothalamus was sufficient to recapitulate the metabolic phenotype observed in the BACHD mice. Importantly, both studies revealed adverse effects on the hypothalamic orexin system. By contrast, inactivation of mutant huntingtin in leptin receptor-expressing neurons in the BACHD mice had no effect on the observed phenotypes, indicating that leptin is unlikely to be involved. Taken together, these results suggest a link between mutant huntingtin acting in the hypothalamus and the development of psychiatric and metabolic disturbances in HD.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig och dödlig sjukdom som karakteriseras av ofrivilliga, danslika rörelser vilket gjort att den i folkmun kallas för danssjuka. Diagnosen ställs när de motoriska problemen (ofrivilliga rörelserna) uppträder, vanligtvis i medelåldern, och dessa ökar sedan gradvis och den drabbade personen avlider på grund av sjukdomen efter cirka 15-25 år. De motoriska problemen orsakas av att nervceller i ett av hjärnans centrum för rörelsekontroll dör, vilket leder till en obalans i rörelsemönstret. Vanligt är också psykiatriska besvär såsom depression, ångest, irritabilitet och tvångstankar samt påverkan på kroppsvikt, sömn och tankeprocesserna. Dessa uppträder ofta flera år innan de motoriska störningarna börjar. De sjukdomsframkallande mekanismerna bakom dessa icke-motoriska sjukdomstecken är fortfarande inte kartlagda. Nya rön talar för att sjukdomen påverkar nervcellerna i hypotalamus så att dessa dör eller inte fungerar som de ska. Eftersom hypotalamus är hjärnans hormoncentral och spelar en viktig roll i regleringen av ämnesomsättning, sömn och känslor, så skulle förändringar i detta område kunna ge en förklaring till uppkomsten av dessa tidiga icke-motoriska besvär.



HS orsakas av en förändring (mutation) i genen som kodar för proteinet huntingtin vilket leder till att proteinet blir förlängt och får toxiska effekter. Sjukdomsutvecklingen påverkas av att det sker en ansamling av det förlängda proteinet i nervceller i hjärnan. Om man bär på den sjukdomsframkallande genen så utvecklar man HS. Genen nedärvs autosomalt dominant vilket innebär att om en förälder är genbärare så är det femtio procents risk för varje barn att få sjukdomen. Det finns idag inga botemedel eller bromsmediciner mot HS. Det enda man nu kan göra är att försöka lindra symptomen med olika mediciner och god omvårdnad.



HS beror på att en enda gen är förändrad vilket gör att man på många olika sätt kan studera genförändringen och de sjukdomsframkallande mekanismerna i laboratoriet. Vanligast är att man använder sig av genetiskt modifierade möss, vilket i detta fall innebär att man introducerat den muterade HS genen i mössens arvsmassa.



Syftet med denna avhandling har varit att studera de sjukdomsframkallande mekanismerna bakom icke-motoriska symtom vid HS. Mer specifikt så har vi försökt kartlägga sambandet mellan sjukliga förändringar i hypotalamus, orsakade av det muterade huntingtin-proteinet, och störningar i ämnesomsättningen och känsloverksamheten. Vi har använt flera olika tekniker för att studera detta i laboratoriet. I störst utsträckning har vi använt genetiskt modifierade möss som bär den förlängda HS genen. Dessa möss har visat sig ha vissa motoriska svårigheter och vi har nu även sett att mössen tidigt uppvisar depressions- och

ångestliknande beteende. De har även störningar i ämnesomsättningen, vilket visar sig som ökad aptit, kroppsviktsförändringar och ändrade nivåer av aptitreglerande faktorer i blodet. Även om möss inte kan spegla hela det kliniska sjukdomsförloppet så tyder detta på att samma eller liknande förändringar sker i mössen som i HS-patienter. Genom att minska nivåerna av det muterade proteinet enbart i hypotalamus i dessa möss så kunde vi förhindra att de utvecklade dessa icke-motoriska symtom. Utöver detta har vi sett att när friska möss enbart har den förlängda HS genen i hypotalamus så får de problem med ämnesomsättningen.



Detta talar för att viktiga förändringar sker i hypotalamus vid HS och att dessa spelar en stor roll för uppkomsten av icke-motoriska besvär, såsom störningar i ämnesomsättning och psykiatriska symtom. Nya behandlingsmöjligheter som fördröjer eller hindrar att just hypotalamus och dess signalvägar drabbas kan vara en lovande strategi. En sådan behandling skulle kunna innebära en bättre lindring av symtomen och förhoppningsvis ett bättre och längre liv för de som drabbas av den förödande sjukdomen HS.

• author: Hult Lundh, Sofia
• supervisor: Åsa Petersén; Håkan Widner
• opponent: Professor Svenningsson, Per, Translational Neuropharmacology Department of Clinical Neuroscience Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
• organization: Translational Neuroendocrinology (research group)
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• keywords: Huntington’s disease, huntingtin, hypothalamus, depression, anxiety, metabolism, neuroendocrinology, mouse models, BACHD, rAAV vectors, leptin
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:67
• pages: 192 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2014-05-28 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-94-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 01e2d25d-f2be-401a-ad5b-43581866bf18 (old id 4434514)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:42:22
• date last changed: 2019-05-22 05:11:08