Diabetes mellitus and risk of prostate cancer - A focus on shared risk factors and survivor bias

Abstract

Prostate cancer (PCa) is a heterogenous disease including very aggressive lethal tumors to incidentally discovered clinically insignificant tumors. Age, ethnicity, and family history are the only established risk factors. Type 2 diabetes mellitus (T2D) has been found to associate with increased overall cancer risk but with lower risk of specifically PCa. T2D is initially associated with increased blood glucose, insulin and insulin-like growth factor-1 levels. However, after long disease duration, insulin production diminishes and among men testosterone levels decrease. In healthy men, blood glucose and insulin levels are affected by various lifestyle factors, including diet and physical activity. Since lifestyle factors and T2D are associated with a range of health outcomes other than PCa, so called competing events, estimation of their association with PCa may be biased due to longer survival among men with healthy lifestyles and non-diabetics. Further, there is evidence to suggest that T2D and cancer may share some genetic risk factors. The effect of the strongest T2D risk variant to date, TCF7L2 rs7903146, has been shown to be modified by dietary and lifestyle factors. This doctoral project consisted of four epidemiological studies in the population-based, prospective Malmö Diet and Cancer Study. The cohort includes 11,063 men with information on dietary habits, socioeconomic and lifestyle factors, disease history, anthropometric measurements, and blood samples. Among this population (aged 45-73 at baseline), 10,578 men were free of cancer at baseline, and 1,016 men were subsequently diagnosed with PCa until 31 December 2009. We found that high intakes of refined carbohydrates (primarily sugar-sweetened beverages) may increase the risk of incident PCa. In a nested case-control study we found that a biomarker for whole-grain intake, plasma alkylresorcinol metabolites, was positively correlated with whole-grain intake but not with lower risk of PCa. Men with prevalent diabetes at study baseline had a lower risk of PCa diagnosis, partly attributed to a higher risk of non-cancer deaths. In contrast, we found that incident T2D may increase the risk of high-risk PCa. The TCF7L2 T2D genetic risk variant was not significantly associated with PCa, however, carriers of the risk allele who were hyperglycemic at baseline or reported unhealthy lifestyles had a higher risk of incident PCa. In conclusion, this project showed that there may be an association between diet, T2D, and risk of PCa that is potentially mediated by metabolic changes and modified by genetic factors. Survivor bias may be of particular concern in epidemiological studies on PCa.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Prostatacancer är den vanligaste formen av cancer hos män i Sverige och ungefär 10 000 män diagnosticeras årligen. Prostatacancer tros orsakas av en kombination av ärftliga faktorer och miljö-/livsstilsfaktorer. De enda väletablerade riskfaktorerna för prostatacancer är ålder, etnicitet och ärftlighet inom familjer. För att kunna arbeta med förebyggande av denna sjukdom forskas det mycket på möjliga livsstilsfaktorer som är kopplade till prostatacancer, eftersom dessa går att förändra. Bättre kunskap om olika riskfaktorer, inklusive genetiska faktorer, kan även bidra till att man snabbare kan identifera personer med förhöjd risk för prostatacancer samt leda till nya behandlingsmetoder.

Detta avhandlingsprojektet grundar sig på insamlande uppgifter och material från en stor befolkningsbaserad kohortstudie, Malmö Kost och Cancer. Under första halvan av 1990-talet etablerades kohorten och alla invånare i Malmö födda mellan 1923-1950 inbjöds att delta. Av de som kallades deltog ca. 40% i studien, varav 11 063 var män. Deltagarna fyllde i ett omfattande frågeformulär om socioekonomiska och livsstilsfaktorer, man mätte längd, vikt och midjeomfång, och samlade in blodprover som sparats i en biobank. Utöver detta så uppskattades deltagarnas kostintag med hjälp av en omfattande kostundersökning som inkluderade ett frågeformulär, en kostdagbok, samt en kostintervju. Deltagarna har sedan studiestarten följts via flera olika register. Från studiens början fram till slutet av uppföljningtiden (31 december 2009) insjuknade drygt 1000 män i prostatacancer.

Det har tidigare föreslagits att fiberrik kost, framförallt fullkorn, skulle kunna skydda mot prostatacancer. Likaså tros en mindre fiberrik kost med högt intag av raffinerade spannmålsprodukter och socker öka risken för prostatacancer. En bakomliggande biologisk mekanism för ett sådant samband skulle kunna vara att kolhydrater (beroende på typ och livsmedelskälla) påverkar blodsockernivåerna efter måltid, och att en kost som leder till höga blodsockernivåer leder till förhöjda nivåer av insulin och andra tillväxtfaktorer (t ex insulin-like growth factor 1, IGF-1). Insulin och IGF-1 har kopplats till ökad cancerrisk, framförallt genom att stimulera cancercellernas tillväxt. Fullkorn innehåller också flera bioaktiva komponenter, t e x fytoöstrogener, vitaminer och mineraler, som i sig skulle kunna påverka risken att insjukna i prostatacancer.

Diabetes har kopplats till ökad risk för flera olika cancerformer. Att diabetiker ofta har visats ha en lägre risk att insjukna i specifikt prostatacancer har därför genererat stort intresse. I det tidiga sjukdomsförloppet har typ 2-diabetiker förhöjt blodsocker och högre insulinnivåer än friska individer, men senare i förloppet, när de insulinproducerande cellerna i bukspottskörteln successivt blir överarbetade så får även typ 2-diabetiker insulinbrist. Man har också sett att höga blodsockernivåer kan leda till lägre testosteronnivåer hos diabetiker på grund av negativ inverkan på de testosteronproducerande Leydig cellerna i prostatakörteln. Det finns alltså en biologisk trovärdighet i att typ 2-diabetes möjligen initialt ökar risken för prostatacancer, men att långtidsdiabetiker har en lägre risk. Diabetiker har en förhöjd risk att insjukna i hjärtkärlsjukdom och därmed en ökad risk att dö i förtid. Den höga dödligheten hos diabetiker skulle kunna leda till att att man i epidemiologiska studier observerar en lägre grad av insjuknande i prostatacancer hos diabetiker då dessa i lägre utsträckning lever vid den ålder då prostatacancer oftast diagnosticeras (i genomsnitt vid 70 års ålder). Idag finns det flera olika genetiska varianter som har kopplats till risk att insjukna i både typ 2-diabetes och prostatacancer. Den starkaste riskgenen för typ 2-diabetes är transcription factor 7-like 2 (TCF7L2). Tidigare studier har visat att sambandet mellan en vanlig variant i denna gen och risken att insjukna i typ 2-diabetes påverkas av kostfaktorer, bland annat fiberintag.

I denna avhandling studerades sambandet mellan kolhydratintag (specifikt olika typer och livsmedelskällor för kolhydrater) och prostatacancer. Även om vi har haft tillgång till mycket detaljerade data avseende kostintag hos männen i Malmö Kost och Cancer studien, så är det generellt svårt att mäta kostintag eftersom man förlitar sig på självrapporterade intag. Därför undersöktes även en möjlig biomarkör för fullkornsintag, alkylresorcinolmetaboliter. Vi tittade på vilka kost- och livsstilsfaktorer som korrelerar med plasmanivåer av denna biomarkör samt undersökte sambandet mellan alkylresorcinolmetaboliterna och risken att insjukna i prostatacancer. Generellt kunde inget starkt samband mellan totalt intag av kolhydrater eller fiber/fullkorn och risk att insjukna i prostatacancer observeras. Däremot såg vi ett samband mellan höga intag av sockersötade drycker (saft och läsk), samt vissa andra produkter med högre innehåll av raffinerat spannmål och socker, och risk att insjukna i prostatacancer, vilket skulle kunna tyda på att en kost med högt sockerintag kan öka risken för prostatacancer. Fullkornsintag samvarierade med plasmanivåer av alkylresorcinolmetaboliter, men vi kunde inte finna något stöd för att ett högt fullkornsintag skyddar mot insjuknande i prostatacancer i denna studiepopulationen.

Vi undersökte även sambandet mellan typ 2-diabetes och risken att insjukna i prostatacancer. I likhet med tidigare studier fann vi att män som hade diabetes när de gick med i Malmö Kost och Cancer studien hade en något lägre risk att insjukna i prostatacancer. När män som diagnosticerades med typ 2-diabetes under uppföljningstiden studerades separat, dvs de män som kunde följas från den faktiska diabetesdiagnosen och framåt, fann vi att dessa hade ungefär 50 % högre risk att insjukna i aggressiv och/eller metastaserande prostatacancer. Eftersom diabetiker har en ökad risk inte bara för tidig död utan även för insjuknande i andra cancerformer, studerade vi den möjliga effekten av andra utfall på sambandet mellan diabetes och prostatacancer, så kallade konkurrerande risker. Det visade sig att framförallt de män som hade diabetes när de gick med i studien (och också haft sin diabetes under längre tid vid eventuellt insjuknande i prostatacancer) hade nästan två till tre gånger så hög risk att dö i icke-cancer relaterade sjukdomar. Detta samband innebär att sannolikheten att en långtidsdiabetiker diagnosticeras med prostatacancer är lägre än den för icke-diabetiker. Konkurrerande risker skulle därför kunna vara en alternativ förklaring till det skyddande samband mellan diabetes och prostatacancer som ofta observerats i epidemiologiska studier. Män som vid studiens start hade diabetes rapporterade också generellt en mer hälsosam livsstil, något som i sig skulle kunna leda till att de har en lägre risk att insjukna i prostatacancer.

Inget signifikant samband mellan typ 2-diabetes riskgenen (TCF7L2) och risken att insjukna i prostatacancer kunde observeras. Dock så fann vi indikationer på att män med typ 2-diabetes och framförallt män med hyperglycemi (dvs förhöjt blodsocker) hade en ökad risk för prostatacancer om de var bärare på riskgenen för typ 2-diabetes. Likaså hade män med riskgenen som samtidigt rapporterade en ohälsosam livsstil en ökad risk för prostatacancer. En ohälsosam livsstil definerades som antal riskfaktorer, inklusive lågt fiberintag och högt intag av sockersötade drycker, rökning, hög alkoholkonsumption, fysisk inaktivitet och stort midjeomfång. Den ökade risken sågs framförallt hos män med tre eller fler av dessa livsstilsriskfaktorer.

Sammantaget visar studierna i denna avhandling att möjliga livsstilsrelaterade riskfaktorer för prostatacancer är svårstuderade i epidemiologiska studier. Prostatacancer är en heterogen sjukdom och sambanden mellan livsstilsfaktorer och risk att insjukna i prostatacancer kan skilja sig mellan mer aggressiva former jämfört med mildare former av sjukdomen. Det är möjligt att män med hälsosam livsstil oftare begär utredning för prostatacancer (med hjälp av t ex PSA-tester), vilket skulle kunna öka antalet diagnoser hos dessa män. Hälsosamma män har också en lägre risk att insjukna eller dö i andra sjukdomar som inträffar tidigare i livet och har därför högre sannolikhet att diagnosticeras med prostatacancer. Detta kan försvaga de sambanden man observerar i epidemiologiska studier och kan även, som i fallet med diabetes, skapa snedvridna samband. Identifiering av subgrupper av individer med genetiskt förhöjd risk att insjukna i prostatacancer, och kunskap om hur deras risk att insjukna påverkas av livsstilfaktorer, är ett viktigt steg i förebyggande arbete. Fler studier behövs för att undersöka de samband som framträtt i våra studier, bland annat om en kost med högt sockerintag, typ 2-diabetes och möjliga interaktioner mellan gener och livsstil påverkar risken att insjukna i prostatacancer.

• author: Drake, Isabel
• supervisor: Elisabet Wirfält; Emily Sonestedt; Peter Wallström
• opponent: Professor Wolk, Alicja, Karolinska Institutet, Stockholm
• organization: EpiHealth: Epidemiology for Health; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation; Nutrition Epidemiology (research group)
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: carbohydrates, cohort, competing risk, diabetes mellitus, diet, epidemiology, fiber, gene, gene-environment, lifestyle, prostate cancer, survivor bias, transcription factor 7-like 2, whole-grain, alkylresorcinol metabolites
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:83
• pages: 106 pages
• defense location: CRC Aula, Clinical Research Centre, Entrance 72, Jan Waldenströms gata 35, SUS Malmö
• defense date: 2014-09-08 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-012-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 25f23c2c-2349-4a30-86e0-8faa6b71ff47 (old id 4586668)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:31:23
• date last changed: 2023-04-18 20:35:06