Clostridium difficile-associated diarrhoea - aspects of hospital epidemiology and treatment

Abstract

Clostridium difficile is a spore-forming bacterium that causes antibiotic-associated diarrhoea and is responsible for hospital outbreaks of diarrhoea. In the first study, 173 consecutive isolates of C. difficile collected from 147 patients at Malmö University Hospital during 1995 were typed by AP-PCR to determine whether cross-transmission could explain the increased incidence of Clostridium difficile-associated diarrhoea (CDAD) at our hospital. Overall DNA analysis of the combined AP-PCR data yielded 140 types, of which 130 were unique types, whereas 10 common types occurred repeatedly in 33 patients. In eight of these 33 patients epidemiological data confirmed a high probability of nosocomial transmission. Thus, our study suggested a low frequency of nosocomial transmission of CDAD during the study period. In a follow-up study the same C. difficile isolates were examined by PCR-ribotyping, and results were compared with those generated by AP-PCR. PCR-ribotyping demonstrated a somewhat higher rate of nosocomial transmission of C. difficile than shown by AP-PCR. Hospital environments are considered to be one of the most important reservoirs of C. difficile spores. C. difficile spores are resistant to most commonly used disinfecting chemicals. Spores of four strains of C. difficile were tested against isopropanol 70%, glutaraldehyde 2%, peracetyl ions 1.6% and acidified nitrite 0.1M using a dilution-neutralisation method. Peracetyl ions and acidified nitrite showed highly sporicidal activity independently of organic load conditions. Both agents appear to be suitable for the inactivation of C. difficile spores in hospital environments.



There are currently few options for the treatment of CDAD. In an investigator-initiated, randomised controlled, double-blind trial 114 patients with an initial episode of CDAD received either fusidic acid or metronidazole. Of the patients in the fusidic acid group 83% were clinically cured in comparison to 93% in the metronidazole group (P=0.116). Bacteriological cure did not differ between the two groups. Clinical and bacteriological recurrences were noted in 27% and 13% respectively of the patients receiving fusidic acid and in 29% and 10% of those given metronidazole. The results indicate that fusidic acid seems to be equally effective to metronidazole in curing an initial episode of CDAD.



It is poorly understood why some individuals in particular suffer multiple recurrences of CDAD. The disturbed colonic microflora in these patients is considered as a main cause for recurrent episodes. Biotherapy aims to restore the commensal gut flora and hence prevent colonisation of C. difficile. A double-blind, placebo-controlled trial was initiated by the author to analyse the ability of Lactobacillus plantarum 299v to prevent further recurrent episodes of CDAD. Recurrence of clinical symptoms was seen in four of eleven patients who received metronidazole in combination with L. plantarum 299v and in six of nine treated with metronidazole in combination with placebo. Although the small sample size does not allow any conclusion to be drawn concerning the efficacy of L. plantarum in patients with RCDAD, the results of this trial may contribute to the ongoing discussion about the benefits of probiotics in patients with RCDAD and encourage the performance of larger multicenter studies.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Clostridium difficile-associerad diarré - aspekter på sjukhusepidemiologi och behandling



Sjukhusutbrott av diarré med Clostridium difficile upplev's i Sverige och internationellt som ett betydande problem. C. difficile är en bakterie som normalt kan förekomma i tarmen. Under antibiotikabehandling förstör's den mikrobiologiska balansen i tarmen och C. difficile bakterien kan då växa och bilda toxiner (cellgifter) som skadar tarmslemhinnan. Symptomen är vanligtvi's diarré, buksmärtor och feber. Patienter med C. difficile-associerad diarré (CDAD) sprider lätt bakterien och des's sporer (gynnsam överlevnadsform av bakterien), och dessa patienter bör isolera's på enkelrum. Det är inte ovanligt att medpatienter på samma avdelning också insjuknar i CDAD. De har då antagligen blivit smittade via C. difficile sporer som kan finna's i sjukhusmiljön i månader och utgöra en smittkälla. Det har ännu ej dokumenterat's något miljövänligt desinfektionsmedel med sporavdödande effekt som är lämpligt för ytdesinfektion avseende C. difficile inom sjukhusmiljön. Det är ännu ej helt klarlagt om medpatienterna's diarré beror på ”smitta” inom avdelningen eller om de aktiverar sina egna C. difficile bakterier. Via typning av berörda C. difficile isolat har man i enstaka studier kunnat se att en enda stam av C. difficile har stått för en nosokomial smittspridning på sjukhusen, medan andra studier har visat att flera stammar samtidigt kan stå för ett utbrott av C. difficile diarré. Än så länge sakna's konsensu's om de olika metoderna's lämplighet för ”fingerprinting” av C. difficile stammar för epidemiologiska studier. Behandlingen av CDAD består i att om möjligt avsluta pågående antibiotikabehandling eller påbörja specifik behandling med antibiotika aktiva mot C. difficile. Väldokumenterad behandling av C. difficile är metronidazol eller vancomycin. Den sistnämnda behandlingen är kostsam och innebär en ökad risk för selektion av vancomycin-resistenta enterokocker (ett annat betydande sjukhusproblem). Det finn's sålede's behov att dokumentera behandlingseffekten av alternativa antibiotika där beprövad erfarenhet finn's men dokumentationen är bristfällig. Ett sådant läkemedel är fusidinsyra. Risken för kliniska recidiv (återfall) efter gängse antibiotikabehandling av C. difficile är cirka 15-30%; upprepade recidiv är vanliga. Vid recidivet insätt's vanligtvi's ytterligare ett antibiotikum aktivt mot C. difficile. Ökad antibiotikaförbrukning leder dock allmänt till ökad resistensutveckling och för den enskilde patienten till en ännu mer störd mikrobiologisk balan's i tarmen. Det har prövat's alternativa behandlingsmetoder vid C. difficile diarré med bl.a. tillförsel av jästsvamp eller probiotika (”snälla” bakterier) för att återskapa den mikrobiologiska balansen av tarmfloran.



Målsättningen med denna avhandling är att analysera den ökade incidensen av CDAD på vårt sjukhu's med molekylärbiologisk typning i kombination med klassisk epidemiologisk bedömning, att testa den sporavdödande effekten av olika kemikalier avseende lämplighet som ytdesinfektionsmedel inom sjukhusmiljön och att dokumentera ett antibiotikum som behandlingsalternativ vid första-gång's CDAD samt ett probiotikum som behandlingsalternativ vid recidiverande CDAD.



I det första arbetet har det via en AP-PCR typning av C. difficile stammar insamlade vid en utbrottssituation av CDAD på UMAS visat's att det inte förekom någon smittspridning med C. difficile inom den slutna vården (delarbete I). Samma stammar har sedan typat's med ännu en molekylärbiologisk metod, PCR-ribotypning. Dessa resultat tyder på en något högre frekven's av smitta med C. difficile jämfört med det tidigare arbetet (delarbete II). I en delstudie undersökte's patienter med återkommande C. difficile-associerad diarré. Beroende på typningsmetoden (AP-PCR och PCR-ribotypningen) visade det sig att 52% och 56% av patienterna hade samma C. difficile stam som vid den första diarréepisoden, vilket talar för att återfallet representerade en ”relapse” med samma stam och inte en reinfektion med en ny stam.



Vid testning med en dilution-neutralisationsmetod enligt en europeisk standard visade perättiksyrajoner och kväveoxid en hög sporavdödande aktivitet oberoende av närvaron av organiskt material (blod) samt med en ytdesinfektionstest dokumenterade's en god rengörande effekt. Båda kemikalierna anse's miljövänliga och är sålede's väl lämpade för ytdesinfektion avseende C. difficile sporer inom sjukhusmiljön (delarbete III).



I en forskarinitierad dubbelblind, randomiserad studie (delarbete IV) jämförde's behandlingseffekten av fusidinsyra med metronidazol ho's 131 patienter med en förstagångsepisod av CDAD. Studien är den hittill's största publicerade behandlingsstudien på patienter med förstagång's CDAD. 83% av patienterna som tilldelade's fusidinsyra läkte kliniskt ut sin CDAD jämfört med 93% av de patienter som erhöll metronidazol (P=0.116). Resultaten avseende bakteriologisk utläkning, kliniskt och bakteriologiskt återfall var jämförbara, och talar för att fusidinsyra är ett bra behandlingsalternativ till metronidazol.



I ytterligare en forskarinitierad dubbelblind, randomiserad studie (delarbete V) undersökte's behandlingseffekten av Lactobacillu's plantarum 299v i kombination med metronidazol ho's patienter med recidiverande CDAD. Studien är den första publicerade dubbelblind studien som undersöker lactobaciller som behandlingsalternativ ho's dessa patienter. Fyra patienter av elva som tilldelade's lactobaciller mot sex av nio som tilldelade's placebo utvecklade ett kliniskt recidiv (P=1.000). Pga studien's begränsade storlek tillåter resultaten inte någon säker slutsat's, men studien bidrar till den pågående diskussionen om probiotika's nytta ho's patienter med recidiverande CDAD och uppmuntrar till utförande av en större studie.

• author: Wullt, Marlene
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Associate professor Svenungsson, Bo, Stockholm
• organization: Infectious Diseases Research Unit (research group)
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Infectious Medicine
• keywords: Infektioner, peracety ions, Lactobacillus plantarum 299v, metronidazole, fusidic acid, PCR-ribotyping, Clostridium difficile-associated diarrhoea, AP-PCR, Infections, acidified nitrite
• pages: 120 pages
• defense location: Patologens föreläsningssal, UMAS
• defense date: 2003-10-18 09:00:00
• ISBN: 91-974795-0-0
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Wullt, M., Laurell, M.H. (1999). Low prevalence of nosocomial Clostridium difficile transmission, as determined by comparison of arbitrarily primed PCR and epidemiological data. J Hosp Infect. 1999; 43:265-273. Article: II. Wullt, M., Burman L.G, Laurell, M.H., Åkerlund T. Comparison of AP-PCR typing and PCR- ribotyping for estimation of nosocomial transmission of Clostridium difficile. J Hosp Infect, in press. Article: III. Wullt, M., Odenholt, I., Walder, M. Activity of three disinfectants and acidified nitrite against Clostridium difficile spores. Infect Control Epidemiol, in press. Article: IV. Wullt, M., Odenholt, I. Fusidic acid and metronidazole in the treatment of Clostridium difficile: A double-blind randomised controlled trial. In manuscript. Article: V. Wullt, M., Johansson-Hagslätt, M.L., Odenholt, I. Lactobacillus plantarum 299v in the treatment of recurrenct Clostidium difficile-associated diarrheoa. Scand J Infect Dis 2003;35:365-367.
• id: dafdfe89-549f-461a-bb15-63fc32f5e9dc (old id 466140)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:00:06
• date last changed: 2018-11-21 21:08:26