Pharmacophore Refinement and Lead Optimization - A study of the benzodiazepine site of the GABAA receptors

Abstract

Structure activity relationship studies of synthetic flavone derivatives have been utilized to refine and evaluate a pharmacophore model of the benzodiazepine binding site of the GABAA receptors, originally developed by Zhang et al. (Drug Des. Discovery 1995, 12, 193-248). In addition to the previously proposed pharmacophore elements, two steric repulsive regions have been added to the model and the receptor region in the vicinity of the 3´-position of flavones has been characterized. The knowledge obtained in the affinity study has been used to design 5´-bromo-2´-hydroxy-6-methylflavone 53 (Ki = 0.9 nM), the highest affinity flavone derivative reported so far.



Based on the refined model, pharmacophore-guided lead optimization of 3-ethoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-4-quinolone 58 (Ki = 122 nM), a compound previously presented by Kahnberg et al. (J. Mol. Graphics Modelling 2004, 23, 253-261), has resulted in several 4-quinolone derivatives with subnanomolar affinity. The highest affinity, Ki = 48 picomolar, is displayed by 6-benzyl-3-propylaminocarbonyl-4-quinolone 134.



Several 4-quinolone derivatives have been tested on ?1?2?2S, ?2?2?2S and ?3?2?2S GABAA receptor subtypes. All tested derivatives display a varied range of selectivity for ?1- versus ?2- and ?3-containing receptors. 6-Benzyl-3-ethoxycarbonyl-4-quinolone 121 displays the highest selectivity for ?1- versus ?3-containing receptors, by a factor of 27, of the compounds investigated in this study.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Kemi förknippas ofta med miljöförstöring och gifter och det kan vara lätt att bortse från att dagens samhälle genomsyras och är beroende av produkter tillverkade med kemins hjälp. Läkemedel är exempel på kemiska produkter som alla kommer i kontakt med och i vissa fall inte kan leva utan.



Organisk kemi, en viktig undergrupp i det vida begreppet kemi, är en vetenskap som används för att tillverka kemiska substanser. Genom att utsätta kemiska byggblock för olika betingelser, kan dessa kopplas ihop eller modifieras för att ge en ny substans med förändrad struktur och egenskap. Kunskapen inom detta område har de senaste 100 åren exploderat och möjligheterna att tillverka en substans med önskade egenskaper är betydligt större idag. Detta har gett läkemedelsforskningen ett mycket viktigt verktyg för att utveckla nya mediciner.



Den aktiva substansen i en medicin har ofta sin verkan genom att binda till ett protein i kroppen. Den aktiva substansen kan jämföras med en pusselbit som måste ha rätt struktur för att passa in på rätt ställe i pusslet, proteinet. En substans storlek och struktur är därför oerhört viktig för att den ska passa in och binda till ett specifikt protein och därmed ge den önskade effekten.



I denna avhandling visas hur organisk kemi använts för att tillverka nya substanser vilka binder till samma protein som en känd typ av läkemedel, kallad benzodiazepiner. Benzodiazepiner används för att behandla bl. a. ångest och sömnproblem men brukar även associeras med narkotikamissbruk och har en mängd biverkningar såsom beroendeframkallande och minnesförlust. Substanserna som tillverkats har varierats i storlek och struktur för att undersöka hur detta påverkar deras förmåga att binda till samma protein som benzodiazepiner. En modell har utnyttjats och varit till hjälp som guide mot hur en substans bör se ut för att passa i inbindningssätet på proteinet. Genom små kemiska modifieringar av substansers strukturer och egenskaper har dessa optimerats, vilket resulterat i nya substanser som binder flera tusen gånger starkare än vad som utgicks från. Målet har varit att bidra med kunskap om benzodiazepiners inbindningssäte. Denna kunskap kan förhoppningsvis i framtiden leda till bättre mediciner utan biverkningar vid behandling av till exempel ångest och sömnproblem.

• author: Lager, Erik
• supervisor: Olov Sterner
• opponent: Profesor Gonzales Collado, Isidro, Departement of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Spain
• organization: Centre for Analysis and Synthesis
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Organic Chemistry
• keywords: Organisk kemi, Organic chemistry, Naturvetenskap, Natural science, Quinolone, Flavone, Pharmacophore, GABA, Benzodiazepine
• pages: 127 pages
• defense location: Room K:A, Center for Chemistry and Chemical Engineering, Getingevägen 60, Faculty of Engineering, Lund University
• defense date: 2006-06-05 09:30:00
• ISBN: 978-91-628-6842-0
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Organic chemistry (S/LTH) (011001240)
• id: 73d7ec30-0b00-491a-845b-7a798c71dc0e (old id 546870)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:18:06
• date last changed: 2018-11-21 20:58:01