Reproductive Factors and Breast Cancer - Parity, Breastfeeding and Genetic Predisposition in Relation to Risk and Prognosis

Abstract

The aim of this thesis was to study reproductive factors and genetic polymorphisms in relation to breast

cancer risk and survival. An important component of this was to investigate the risk of specific breast cancer

subgroups.

The association between parity and breast cancer-specific survival was studied among 4,453 women diagnosed

with breast cancer in Malmö, Sweden.

It was found that:

• Nulliparity and multiparity (≥4 children) were associated with a worse survival after breast cancer than

that of women with one child.

Parity, age at first childbirth and breastfeeding were examined in relation to the risk of specific breast

cancer subgroups among 17,035 women in The Malmö Diet and Cancer Study.

It was found that:

• Nulliparous women had a higher risk of more aggressive breast cancer subgroups than women with one

child.

• Women with a late first childbirth (>30 years) had a higher risk of more aggressive breast cancer subgroups

than women with an early first childbirth (≤20 years).

• Long duration of breastfeeding was associated with relatively aggressive breast cancer subgroups.

The potential interaction between parity/age at first childbirth and single nucleotide polymorphisms

(SNPs) was studied in The Malmö Diet and Cancer Study.

It was found that:

• Seven out of 14 investigated SNPs showed a statistically significant association with breast cancer risk.

Certain combinations of parity/age at first childbirth and SNPs might alter the susceptibility to breast

cancer.

We conclude that parity, breastfeeding and genetic predispostion are related to breast cancer risk and/or

prognosis.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor världen över och den står för omkring 30% av all cancer hos kvinnor i Sverige. Varje år får ca 7000 kvinnor i Sverige diagnosen och man räknar att ca en av tio kvinnor insjuknar under sin livstid. Trots att så många får bröstcancer så är det betydligt färre kvinnor som dör av bröstcancer; för närvarande ca 1500 per år i Sverige. Detta beror på att överlevnaden är relativt god och fem år efter diagnosen så lever fortfarande ca 90%.

Det finns många väl etablerade riskfaktorer för bröstcancer och den starkaste faktorn är ålder där man vet att äldre kvinnor insjuknar mycket oftare. Tidiga menstruationer och om menstruationerna slutar sent ökar också risken. På senare år har det också blivit allt tydligare att hormonmedicinering i samband med klimakteriet ger en tydligt ökad risk. Däremot minskar risken om man föder många barn och om det sker tidigt i livet. Vad gäller genetiska faktorer räknar man med att kanske 10% av all bröstcancer är ärftlig och man har identifierat speciella gener (BRCA1 och 2) som kan förklara 3-4% av alla bröstcancerfall.

Det har under de senaste 50 åren gjorts ett stort antal studier som funnit att många barn, och tidigt barnafödande minskar risken för bröstcancer, dock finns det bara få studier vad gäller överlevnad efter bröstcancer i förhållande till antal barn (paritet).

De flesta studier som rör riskfaktorer för bröstcancer undersöker risken att insjukna i bröstcancer utan att göra skillnad på olika typer av bröstcancer. Detta trots att det är känt att olika former av bröstcancer är mycket olika biologiskt sett och att det är möjligt att olika former, t.ex. mer aggressiva typer, skulle kunna vara kopplade till vissa riskfaktorer.

En annan viktig aspekt är att arvet och miljön kan samverka när det gäller risken för att insjukna i bröstcancer. Tidigare har man mest beskrivit ärftlig risk med hjälp av sjuklighet hos nära släktingar och om man bär på de speciella bröstcancergenerna (BRCA1 och 2). Under de senaste åren har dock forskningen gjort stora framsteg och man har hittat flera ”mindre” avvikelser i den mänskliga arvsmassan som ökar risken för bröstcancer. Dessa genetiska förändringar brukar beskrivas som genetiska ”polymorfismer”, dvs. vanligt förkommande förändringar i arvsmassan som är relativt vanliga men bara i vissa fall påverkar risken för bröstcancer. Det engelska uttrycket ”single nucleotide polymophisms” har gett upphov till förkortningen ”SNP” för denna typ av genetiska faktorer. Det finns dock mycket få studier som har undersökt bröstcancerrisk med hänsyn till en eventuell samverkande effekt mellan dessa SNPar och faktorer som paritet och ålder vid första barnets födelse.



Syftet med denna avhandling var att studera:

1. Hur antal barn (paritet) påverkar överlevnaden efter en bröstcancerdiagnos?

2. Hur paritet och ålder vid första barnets födelse påverkar risken för olika bröstcancertyper?

3. Hur amningstidens längd påverkar risken för olika bröstcancertyper?

4. Hur paritet och ålder vid första barnets födelse i kombination med olika SNPar påverkar risken för bröstcancer?



Skånes Universitetssjukhus Malmö, tidigare Universitetssjukhuset MAS, och före detta Malmö Allmänna Sjukhus, har länge varit det enda sjukhuset i Malmö. Alla kvinnor med bröstcancer i Malmö har diagnostiserats och behandlats vid detta sjukhus under den studerade perioden, från 1960-talet fram till nu.

I arbete 1 använde vi oss av ett material som en kirurg, Jens-Peter Garne, samlade in under tidigt 1990-tal. Garne gick igenom alla journaler för kvinnor med bröstcancer mellan åren 1961 och 1991 i Malmö. Ur journalerna samlades information in om bl.a. paritet och tumörkarakteristika dvs. hur stor tumören var, hur den växte osv. Denna information finns nu samlad i en databas. Denna databas kopplades sedan till det svenska cancerregistret och det svenska dödsorsaksregistret för att säkerställa bröstcancerdiagnosen och för att se vilka kvinnor som hade avlidit och om de hade avlidit av bröstcancer. Totalt ingick 4453 kvinnor i denna databas. I våra analyser använde vi kvinnor med ett barn som referenskategori, dvs. den grupp som vi jämförde de andra kvinnornas med.

Vi fann att kvinnor med inga barn, och kvinnor som fött fyra eller fler barn, hade en ökad risk för att dö av sin bröstcancer jämfört med kvinnor med ett barn. När man tar hänsyn till faktorer som man vet påverkar överlevnaden, bl.a. tumörstorlek, cancerspriding och menopausstatus, kvarstår bara ett statistiskt säkert samband för kvinnor med fyra eller fler barn. Tidigare studier har visat att många barn skyddar mot bröstcancer och det är mycket intressant att se hur dessa kvinnor möjligen kan ha en sämre överlevnad om de väl insjuknar i bröstcancer. De bakomliggande orsakerna till dessa fynd är oklara men det är möjligt att många graviditeter kan leda till hormonförändringar som ökar risken för bara vissa typer av bröstcancer.

I arbete 2 använde vi oss Malmö Kost Cancer Studien vilket är en stor databas och biobank i Malmö. I början på 1990-talet bjöd man in alla kvinnor i Malmö födda mellan 1923 och 1950 och frågade om de ville delta i en studie där man skulle studera sambandet mellan kost och cancer. Totalt deltog 17035 kvinnor och alla tillfrågades om reproduktiva faktorer; bl.a. ”Hur många barn har du fött och vilka år är de födda?”. Av de ingående kvinnorna hade en del redan haft bröstcancer och dessa ingick inte i våra analyser eftersom vi ville studera risken att insjukna i bröstcancer. Under tiden som vi följde upp kvinnorna så insjuknade 622 kvinnor med bröstcancer (fram till och med december 2004). I arbete 2 studerade vi paritet och ålder vid första barnet i förhållande till risk för olika bröstcancertyper. Bröstcancertyper definierades efter olika klassifikationer som idag används vid diagnos och behandling av bröstcancer, samt ett antal nya biologiska markörer. I de statistiska analyserna användes kvinnor med ett barn som jämförelsegrupp. Vid analyserna av ålder vid första barnets födelse valdes den yngsta åldersgruppen som referens (mindre än 20 år).

Vi fann att kvinnor med inga barn hade en ökad risk för mer aggressiva bröstcancertyper när man jämförde med kvinnor med ett barn. Vi fann även att kvinnor som födde sitt första barn sent dvs. efter 30 års ålder, hade en ökad risk för mer aggressiva bröstcancertyper. Tidigare studier har visat att bröstvävnaden mognar först ut helt när man har fött sitt första barn. En möjlig förklaring till våra fynd kan vara att kvinnor med inga barn, och kvinnor som föder sitt första barn sent, har en bröstvävnad som inte är fullt utmognad och vilken därför är mer känslig för faktorer som orsakar bröstcancer.

I arbete 3 användes samma material som i arbete 2, men denna gång studerades amningstidens längd i förhållande till risken för olika bröstcancertyper. Amningstidens längd mättes bl.a. som total amningstid och i dessa analyser använde vi kvinnor med den kortaste amningstiden som referensgrupp.

Vi fann att kvinnor med lång amningstid hade en ökad risk för mer aggressiva bröstcancertyper. Dessa resultat överensstämmer dåligt med tidigare studier där man har funnit att lång amningstid skyddar mot bröstcancer. Tidigare studier har dock studerat all form som bröstcancer som en enda sjukdom, vilket kan vara en möjlig förklaring till dessa skillnader. Därtill kan det vara så att amning skyddar mot bröstcancer men att kvinnor som får bröstcancer trots att de har ammat länge utgör en speciell grupp.

I arbete 4 använde vi samma databas som i arbete 2 och 3, dvs. Malmö Kost Cancer Studien. I studie 4 studerades olika kombinationer av reproduktiva faktorer (paritet och ålder vid första barnets fördelelse) och genetiska faktorer (olika SNPar) för att se om de påverkade risken för bröstcancer. Denna gång var upplägget på studien annorlunda och nu studerades dessa faktorer hos 728 kvinnor med bröstcancer jämfört med 1448 kvinnor som inte hade bröstcancer

Vi kunde bekräfta tidigare studier av bröstcancerrisk vad gällde flertalet av de studerade SNParna. Vi fann också att vissa av dessa genetiska variationer påverkade risken för bröstcancer hos kvinnor med en viss paritet eller ålder vid första barnets födelse. En viktig aspekt av den fjärde studien var att det finns en risk att fynden orsakades av slumpen eftersom många jämförelser gjordes och därför måste analyserna göras om av andra i andra befolkningsmaterial för att bekräfta våra resultat.

Slutsatsen man kan dra av denna avhandling är att paritet, ålder vid första barnets födelse, amningstidens längd samt genetiska faktorer, alla tycks påverka bröstcancerrisk och/eller bröstcanceröverlevnad. Även om epidemiologiska studier av statistiska samband inte kan säga något definitivt om orsak och verkan, och inte heller om risker hos enskilda individer, så är de viktiga pusselbitar i att försöka förstå orsakerna bakom sjukdomar som bröstcancer. Dessa epidemiologiska studier blir då grunden för vidare forskning i laboratorier och i kliniken vilket kan förbättra våra möjligheter att förebygga och behandla bröstcancer.

• author: Butt, Salma
• supervisor: Jonas Manjer
• opponent: Prof Ekbom, Anders, Institutionen för Medicin, Solna (MedS), Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm
• organization: Surgery (research group); EpiHealth: Epidemiology for Health
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery; Clinical Medicine
• keywords: subgroups, stage, survival, Breast cancer risk, parity, nulliparity, multiparity, breastfeeding, age at first birth, single nucleotide polymophisms
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:10
• pages: 150 pages
• defense location: Kvinnoklinikens aula, Ing 74, plan 3, SUS Malmö
• defense date: 2011-02-11 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-59-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: e96dcb60-770b-4a72-bc16-1177eb2014d6 (old id 1767945)
• date added to LUP: 2016-04-04 09:13:07
• date last changed: 2023-04-18 18:58:00