Organometallic complexes with antimalarial properties

Abstract

Malaria is a serious disease that causes around 800 000 deaths per year. Current malaria control efforts are hampered by the widespread resistance to common antimalarial drugs, such as the 4-aminoquinoline derivative called chloroquine. Previous research has shown that specific modifications of chloroquine, including inclusion of organometallic fragments into the organic framework, can result in compounds that are able to circumvent resistance. In the case of ferroquine, a ferrocene analogue of chloroquine, excellent results against both chloroquine sensitive and chloroquine resistant malaria parasites have been achieved and the drug has completed phase II clinical trials.



This thesis describes the synthesis and evaluation of antimalarial activity of metal chloroquine analogues with an integrated “half sandwich” unit (an organometallic moiety with an aromatic π-system and three additional ligands). These complexes can be divided into two groups in which the side chain of the 4-aminoquinoline group is either covalently bound to the aromatic ring of the half sandwich unit or coordinated to the metal in the half sandwich unit. Organometallic complexes based on chromium, manganese, rhenium, ruthenium and osmium are presented. In the case of chromium, manganese and osmium, these are the first reported organometallic complexes with antimalarial activity.



The chromium complex [η6-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-N′-(2-dimethylamino-methylbenzyl)-ethane-1,2-diamine] tricarbonylchromium showed high antimalarial activity against both a chloroquine sensitive and a chloroquine resistant P. falciparum malaria strain and was more active than the corresponding organic ligand against resistant parasites. The manganese complexes N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)-4-cymantrenylbutanamide and N-(7-chloroquinolin-4-yl)-N’-(cymantrenylmethyl)ethane-1,2-diamine, and the rhenium complex N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)-4-cyrhetrenyl butanamide, all of which lack a terminal tertiary amine, were significantly less active.



The ruthenium and osmium complexes [RuCl(η6-p-cymene)(L1)]Cl (L1 = N-(2-((pyridin-2-yl)methylamino)ethyl)-7-chloroquinolin-4-amine) and [MCl(η6-p-cymene)(L2)]Cl (M = Ru, Os; L2 = N-(2-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methylamino)ethyl)-7-chloroquinolin-4-amine) were less active than their corresponding ligands against both the chloroquine sensitive and the chloroquine resistant parasite strain. In contrast, the complexes [MCl(η6-p-cymene)(L3)] (M = Ru, Os; HL3 = N-(2-((2-hydroxyphenyl)methylimino)ethyl)-7-chloroquinolin-4-amine) were significantly more active than the ligand alone against both parasite strains. Overall, osmium complexes appear to exhibit higher activity than their ruthenium counterparts.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Malaria är en allvarlig febersjukdom som varje år drabbar nästan 250 miljoner människor. Sjukdomen är mycket utbredd inom tropiska och subtropiska delar av världen och världshälsoorganisationen (WHO) har beräknat att strax under en miljon människor, majoriteten av dem barn, dör av malaria varje år. Malaria har följt människan under mycket lång tid och var länge vanlig i stora delar av Europa, även i södra Sverige. Sjukdomen sprids inte från person till person utan via infekterade myggor. Orsaken till sjukdomen är en encellig parasit av släktet Plasmodium och det finns fem arter som smittar människor. Dessa arter heter Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale och Plasmodium knowlesi, varav P. falciparum är den absolut dödligaste. Bekämpningen av malaria har under lång tid försvårats av att både myggor och parasiter utvecklat motståndskraft mot insektsbekämpningsmedel och läkemedel. På grund av denna utbredda motståndskraft mot många av de tillgängliga malarialäkemedlen är det viktigt att forskningen arbetar med att hitta nya, aktiva läkemedel.



Klorokin är ett av historiens mest framgångsrika malarialäkemedel. Läkemedlet uppfanns redan 1934 i Tyskland och började användas mot malaria under 1950-talet. Klorokin blev snabbt populärt, framförallt på grund av hög effektivitet och få biverkningar (jämfört med t. ex. det välkända malarialäkemedlet kinin). Den breda (och ibland okloka) användningen av klorokin har dock lett till utbredd resistens mot läkemedlet, framförallt hos P. falciparum, på många håll i världen. I mycket påminner denna utveckling om den antibiotikaresistens som spritt sig de senaste decennierna. Dock har forskningen visat att genom att modifiera bestämda delar av klorokinmolekylen kan aktiviteten mot malaria återfås. Att försöka återinföra en modifierad variant av ett inaktivt läkemedel är dock en vetenskaplig balansgång. Om man gör för små ändringar i molekylen riskerar man att malariaparasitens motståndskraftsmekanismer snabbt lär sig ”känna igen” molekylen och resistens återuppstår, men gör man alltför radikala förändringar riskerar man å andra sidan att störa de mekanismer som gjorde att läkemedlet fick sin aktivitet från första början.



I de flesta läkemedel är den verksamma ingrediensen en så kallad ”organisk” molekyl. Enkelt uttryckt innebär det att molekylen till största del är uppbyggd av grundämnena kol, väte och syre. Grundämnen ur klassen metaller är sällan bas för läkemedel, men det finns undantag, t. ex. det framgångsrika cancerläkemedlet cisplatin, där en atom av metallen platina är den verksamma kärnan. De senaste tio åren har även den så kallade metallorganiska kemin (d.v.s. studien av kemisk föreningar som innehåller bindningar mellan kol och metaller) producerat många interessanta molekyler som har potential att utvecklas till läkemedel. Flera av dessa är nu i kliniska studier. En av de molekyler som nått kliniska studier är ”ferrokin” (eng. ferroquine), en modifierad variant av klorokin som innehåller en järnatom (ferrum är latin för järn). Ferrokin har visat sig vara extremt aktivt mot malaria, även mot de sorter som har hög motståndskraft mot klorokin. Det är fortfarande inte helt klarlagt hur ferrokin agerar som läkemedel, men dess förmåga att kringgå resistensen mot klorokin verkar till viss del vara kopplad till järnatomen.



Arbetet som presenteras i den här avhandlingen har handlat om att designa och syntetisera (framställa) varianter av klorokin som inkorporerar en metall som är bunden till flera kolatomer. På detta sätt framställs molekyler som liknar både klorokin och ferrokin. Genom studier av dessa molekylers olika egenskaper och deras förmåga att döda malariaparasiter (P.falciparum) hoppas vi kunna diskutera några frågeställningar, såsom:

Vad blir effekten om metallatomen i den klorokin-liknande molekylen är en annan än järn?

Vilken betydelse har det i vilken del av molekylen som metallatomen inkluderas och hur detta görs?



I den här avhandlingen har klorokin-liknande molekyler innehållande metallerna krom, mangan, rhenium, rutenium och osmium framställts och studerats. Vissa trender gällande aktivitet mot malariaparasiter och molekylernas förmåga att kringgå resistens kan ses, men ytterligare forskning är nödvändig för att verifiera dessa observationer. På längre sikt skulle denna forskning kunna leda till dels att ge större förståelse för vilken effekt metaller i läkemedel har och hur denna effekt uppstår och dels till att nya molekyler med stark antimalariaeffekt upptäcks och kan gå vidare till läkemedelsutveckling.

• author: Glans, Lotta
• supervisor: Ebbe Nordlander
• opponent: Prof. Metzler-Nolte, Nils, Ruhr-Universität Bochum
• organization: Chemical Physics; Inorganic Chemistry Group, Ebbe Nordlander-lup-obsolete (research group)
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Atom and Molecular Physics and Optics
• keywords: Bioorganometallic chemistry, Chloroquine, Antimalarial, Drug resistance, Organometallic, Arene
• pages: 154 pages
• defense location: Kemicentrum, Hörsal C
• defense date: 2012-02-03 13:15:00
• ISBN: 978-91-7422-293-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Chemical Physics (S) (011001060)
• id: 2aef1dc2-6b97-49ce-8006-f090804c09cc (old id 2277622)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:14:11
• date last changed: 2018-11-21 21:09:48