On the estimation of ligand binding affinities

Abstract

A method to accurately estimate the binding affinity of a small molecule to a receptor would be indispensable in numerous fields. For instance, most drugs exert their action by binding to a macromolecule target. Thus, a lot of time and resources could be saved in drug design by predicting affinities by computer programs.



In a series of 15 papers, we have tested, compared, and improved the most popular methods to estimate binding affinities. We have used for instance molecular mechanics with generalized Born and surface area solvation (MM/GBSA), linear interaction energy (LIE), and alchemical perturbation methods. Some of the topics covered are:



* How the precision of MM/GBSA estimates are affected by the simulation protocol

* If semiempirical quantum-mechanical methods can improve affinity estimates

* A comparison of different polar solvation methods in MM/GBSA

* If non-polar solvation methods can model different degrees of active-site hydration

* How to obtain normal-mode entropies accurately and efficiently

* What method is more efficient: LIE or MM/GBSA

* A comparison of several end-point continuum-solvation methods

* What charge model to use in simulations of host–guest complexes

* The performance of end-point methods in a binding-affinity blind test

* How we can make alchemical methods more useful for drug design

* If a single-reference state can be used to simulate several ligands

* What properties calculated from molecular dynamics simulations do converge



Together, these studies clearly show what methods to use and what methods to avoid. We conclude that approximate methods are not very accurate and the results are highly system dependent. On the other hand, using alchemical methods, affinity differences between similar ligands can be accurately estimated both quickly and with a high precision.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

De allra flesta människor har vid något tillfälle tagit ett läkemedel. Till exempel vaccineras nu för tiden alla svenska barn mot bland annat stelkramp. Vad nog de allra flesta däremot inte har gjort är att fundera på vad ett läkemedel är. Kanske sträcker man sig till att ha kollat upp ett läkemedel i FASS, och kanske får man då syn på en figur som består av streck och bokstäver (se Figur 1), något som vagt känns igen från gymnasiekemin. En sådan figur av streck och bokstäver är inget annat än en modell av en molekyl, och alla läkemedel är molekyler. Läkemedelsmolekylen kan vara stor och bestå av flera hundra, kanske tusen atomer, men de allra flesta läkemedel är mycket mindre än så. Deras jobb är att finna sitt mål, vanligtvis någon slags receptor, i kroppen och växelverka, det vill säga interagera, med receptorn. En mer generell benämning på molekyler som binder till en receptor är ligander, därav ligand i titeln på avhandlingen.



Människor i allmänhet går nog runt med föreställningen att kemister, som är de vetenskapsmän som i huvudsak sysslar med molekyler, är kufar i vita labbrockar som blandar vätskor så det pyser och stänker. Denna föreställning är i många avseenden helt korrekt, men den kemin som behandlas i denna avhandling är av ett helt annat slag. Precis som FASS använder sig av modeller av streck och bokstäver för att beskriva de aktiva substanserna, så handlar denna avhandling om kemiska modeller. Något mer avancerade modeller än streck och bokstäver, men likväl modeller. Dessa modeller används sedan av datorprogram för att simulera det verkliga förloppet när en ligand växelverkar med sin receptor. Resultatet av simuleringarna behandlas sedan av matematiska teorier för att få fram mätvärden. I denna avhandling är vi mest intresserade av storheten bindningsaffinitet. Denna storhet summerar hur starkt liganden binder till receptorn, och kan grovt beskrivas som hur mycket liganden växelverkar med receptorn jämfört med rent vatten. Om en ligand växelverkar mer med receptorn än med vattnet är det bra, men allra mest intressant är att jämföra två ligander. Vilken växelverkar mest med receptorn?



Så vad har dessa modeller att göra med läkemedel? Och varför har jag inte blandat vätskor, utan i stället använt mej av modeller? För att kunna svara på detta behövs lite förståelse för hur ett nytt läkemedel blir till. Läkemedelsutvecklingen börjar med att man identifierar ett mål, det vill säga receptorn, och därefter försöker utvecklarna hitta ligander som har en stark affinitet för receptorn. Detta är den viktigaste egenskapen, men långt i från den enda, som ett bra läkemedel måste ha. I traditionell läkemedelsutveckling behöver dessa molekyler tillverkas och testas i ett labb. Läkemedelskemisterna testar vanligtvis tusentals av olika molekyler, men bara en bråkdel av dessa binder starkt till receptorn. Denna process är väldigt kostsam för att inte tala om tidskrävande --- det tar vanligtvis mellan 10 och 20 år att utveckla ett nytt läkemedel. En del av kostnaden och tidsåtgången kan reduceras genom att modellera hela förloppet i en dator. På så sätt behöver inte en massa molekyler tillverkas. Om modellerna som vi använder oss av är tillräckligt noggranna kan de ersätta en del av den traditionella läkemedelsutvecklingen och på så sätt förkorta utvecklingstiden.



Det existerar en hel flora av olika metoder och modeller som kan beräkna affiniteten mellan en ligand och dess receptor. Denna avhandling behandlar noggrannheten och effektiviteten hos flera av dessa metoder, det vill säga hur väl de reproducerar verkligheten och hur fort det går att få fram ett resultat. Så hur långt har vi kommit? Kan läkemedelsbolagen ersätta vätskor med datormodeller? Svaret är tyvärr nej. Flera av modellerna kan användas i ett första steg när det gäller att sortera bort flera hundra av dåliga molekyler till ett fåtal lovande. Därefter kan modellerna användas för att få en uppfattning om affiniteten. Tyvärr så dras alla metoderna med flera olika brister som gör att de inte kan användas universellt för alla typer av frågeställningar. Till exempel finns det ingen metod idag som kan ge en väldigt noggrann siffra för en enskild ligand inom en rimlig tid. Däremot finns det metoder som kan ge svar på skillnaden i affinitet mellan två ligander, det vill säga en metod som kan säga vilken utav två ligander som binder bäst. I många avseenden är det den viktigaste informationen. Forskningen som presenteras i den här avhandlingen kan används som en guide till vilka metoder som skall undvikas och vilka metoder som för närvarande är bäst.

• author: Genheden, Samuel
• supervisor: Ulf Ryde
• opponent: Prof. Simonson, Thomas, Ecole Polytechnique, Paris
• organization: Computational Chemistry
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Theoretical Chemistry
• keywords: binding affinities protein-ligand complexes, host-guest complexes, MM/GBSA, MM/PBSA, LIE, PDLD/s-LRA, alchemical methods, sampling, solvation, drug design
• pages: 330 pages
• defense location: Hörsal B, Kemicentrum
• defense date: 2012-02-10 19:15:00
• ISBN: 978-91-7422-291-3
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Theoretical Chemistry (S) (011001039)
• id: cf87b878-da2f-40a4-a0fb-fa2a31fa9587 (old id 2295085)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:14:12
• date last changed: 2018-11-21 20:57:35