Regulation of digestive organ. An experimental study on the role of CCK, Bile and EGF

Abstract

Cholecystokinin (CCK) is known to exert secretory and trophic effects on the pancreas. Its release from the intestinal mucosa is regulated by pancresic proteases in the small intestine. However, knowledge about the type of responding exocrine cells and the time course of events during stimulation with CCK is lacking. Further, the role of CCK in the regulation of growth in other digestive organs is not known. Epidermal growth factor (EGF), which under some circumstances interacts with CCK, is found in high concentrations in the pancreas and salivary glands but information of the mitogenic effect in these organs is missing.



By performing cholecystectomy, diverting bile by pancreatico-biliary diversion (PBD) or biliodigestive shunt (BDS) to the middle of the small intestine, or by giving total parenteral nutrition (TPN) the effect on plasma CCK and digestive organ growth following altered bile and enzyme flow and enteral nutrition, respectively, were studied. The time course of mitogenic effects of infusion of CCK-85, the CCK-A receptor antagonist devazepide and EGF, respectivley, were studied in the exocrine pancreas, salivary glands, liver and bilary ducts. Absence of bile in the upper small intestine, but not altered bile flow, evoked endogenous hyperCCKemia with ensuing pancreatic growth, whereas the liver and gatrointestinal mucosa were unaffected.



Stimulation by exogenous CCK or inhibition of exogenous CCK by devazepide rapidly increased or decreased the cell profileration in pancreatic acinar cells, respectivley, followed by corresponding effects on weight, protein and DNA contents. Devazepide also induced hyperplasia in both liver and bilary tract. The parotid glands were unaffected by both CCK and devazepide, incaring that the growth induced by PBD and the hypotrophy during TPN were not related to changes in plasma CCK. EGF induced after several days increased cell profileration in all exocrine cell types in the pancreas and salivary glands. Thus, both EGF and CCK exerted a mitogenic effect on the pancreas, although effecting different cell types with different time course, whereas EGF but not CCK influenced the parotid glands.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

När födan efter en måltid kommer ned i tunntarmen, utsöndras ett protein som heter cholecystokinin, förkortat CCK, ifrån tarmslemhinnan till blodet. Ett ämne som frisätts på detta sätt till blodcirkulationen för att påverka celler i andra organ i kroppen kallas för hormon. CCK påverkar gallblåsan till att dra ihop sig och tömma sitt innehåll samtidigt som bukspottkörteln stimuleras att tömma sitt sekret. Galla och bukspott utsöndras till tarmen genom en gemensam utförsgång. Gallans två huvudsakliga uppgifter är att bryta ned födan i tarmen och att eliminera gifter från kroppen. Bukspotten innehåller proteiner, s k enzymer, som bryter ned födan i mindre absorberbara beståndsdelar och då den kommer i kontakt med tarmslemhinnan upphör frisättning av CCK. Att galla också deltar i denna negativa återkopplingsmekanism är troligt hos människa och hund, men ännu ej visat hos gnagare.



CCK utövar en stark tillväxtbefrämjande effekt på bukspottkörteln. Även andra effekter är beskrivna såsom t. ex. framkallande av mättnad, hämning av magsäckstömning, stimulering av tarmrörelsen och frisättning av andra hormon. Många effekter är kontroversiella och ej säkert fysiologiska. Man vet ej om CCK har en tillväxtbefrämjande effekt även på andra organ i mag-tarmkanalen.



Tillväxtfaktorer är en annan grupp av proteiner som, till skillnad från hormoner utövar sin effekt i närheten av där de utsöndras. Som namnet säger har de en viktig funktion vad beträffar celldelning och tiiväxt av flera organ såsom lever och magtarmkanalens slemhinna. Trots an epidermal growth factor, EGF som vi har arbetat med finns i hög koncentration i spottkörtlar och bukspottkörteln, är dess effekt i dessa organ ej klart defnierad. Man har funnit flera hållpunkter för att CCK och EGF påverkar varandras effekter. Även om man vet att de påskyndar celldelningen vet man ej om alla celltyper påverkas eller vilka tidsperspektiv det handlar om.



Under senare år har man intresserat sig för olika tillväxtbefrämjande faktorer, och även om dessa är av betydelse för utveckling och/eller spridning av cancer. Även cholecystektomi, bortopererande av gallblåsan, har diskuterats som en ökad risk för cancerutveckling i tarm och bukspottkörtel pga ändring av gallflödet efter operationen. Man har provat att behandla tumörer med medel som blockerar effekten av CCK och EGF, hitintills dock utan större framgång. En generell regel är att man innan behandling av tumörer och annan sjuk vävnad måste ta reda på hur den friska vävnaden kan påverkas och hur dess tillväxt styrs.



Avhandlingen grundar sig på sex vetenskapliga uppsatser vilka handlar om CCK, galla och EGF och dess effekter i mag-tarmkanalen och omgivande organ. Första delarbetet berör cholecystektomi och dess långtidseffekter på hamster och mus. Eftersom dessa djur endast har en livslängd på 15-18 månader motsvarar 3 månader i försöket en stor del av livslängden. Råtta saknar gallblåsa, varför detta djurslag ej kunde användas i försöket. Vi fann inga förändringar varken i tarm eller bukspottkörtel, vilket talar emot att operationen skulle öka rsken för cancerutveckling i dessa organ.



I det andra delarbetet där vi använde råttor flyttade vi gallflödets utlopp längre ned i tunntarmen än den brukar mynna medan bukspotten tömde sig på normalt ställe. Vi fann då en klart förhöjd koncentration av CCK i blodet, vilket talar för att gallan är viktig i regleringen av detta hormons frisättning även hos råttor. Samtidigt blev det en kraftig tillväxt av bukspottkörteln, medan levern och tarmslemhinnan ej påverkades. Detta talar emot att CCK elller galla skulle ha någon betydelse för tillväxten i lever och tarm.



I tredje och fjärde delarbetena tillförde vi antingen CCK eller devazepid i infusionspump till försöksdjuren (råttor). Devazepid binder till CCK receptorn och blockerar denna, varför kroppseget CCK inte kommer åt att utöva någon effekt. CCK visade sig bara stimulera en celltyp, den acinära cellen, i bukspottkörteln.Effekten sågs redan efter 36 timmar och efter 3 dygn hade celldelningen återgått till den samma som hos kontrollerna, men den ökade cellmassan kvarstod under de 28 dagar studien pågick. Devazepid hade precis omvänd effect, celldelningen minskade efter 36 timmar men var den samma som hos kontrollerna efter 3 dygn. Detta talar för att såväl kroppseget som utifrån tillfört CCK övergående påverkar den kvantitativt viktigaste celltypen i bukspottkörteln. I levern sågs bara en övergående viktminskning i CCK guppen efter 7 dygn. Devazepid däremot ökade celldelningen i både leverceller och gallgångsceller. Detta kan möjligen förklaras av nedsatt gallflöde genom blockering av CCK receptorer. CCK stimulerar nämligen utsöndringen av galla och gallstas har visats ha en tillväxtbefrämjande effekt. Sammanfattningsvis visar även dessa försök att CCK är viktig för tillväxten i bukspottkörteln men ej i levern.



I det femte delarbetet undersökte vi tillväxten av öronspottkörtlarna, något som inte tidigare uppmärksammats särskilt mycket. Vid tillförsel av näring direkt till blodcirkulationen (parenteral nutrition), minskade såväl bukspottkörtel som öronspottkörtel i vikt. Genom att flytta den gemensamma gall-bukspottskörtelgången längre ned i tarmen sågs en stegring av CCK koncentrationen i blodet samtidigt som ovanstående organ ökade i vikt. För att se om detta berodde på CCK eller någon annan faktor gavs i ytterligare ett experiment CCK_eller devazepid infusion. CCK och devazepid visade sig emellertid vara utan effekt på öronspottkörtlarna, varför det måste vara andra faktorer som reglerade tillväxten av dessa organ i de aktuella försöken.



I sista delarbetet beskriver vi tidsförloppet av EGF effekterna i bukspottkörtel och spottkörtlar hos mus. Celldelningen i alla celltyper ökade. Effekten sågs redan efter 3 dygn i öronspottkörteln, för att kvarstå efter 7 dygn, då även alla celltyper i övriga studerade organ hade ökat sin delningsförmåga. Detta skilde sig markant från CCK effekten som endast sågs i en celltyp och redan efter 36 timmar för att sedan snabbt försvinna. Även om det var olika djurslag var skillnaden tydlig och kommer att följas upp i fortsatta studier. Fyndet att EFG stimulerar delning av gångceller i bukspottkörteln är av intresse eftersom dessa celler anses vara utgångspunkt för cancer i bukspottkörteln och EGF antagonister redan finns tillgängliga.

• author: Ohlsson, Bodil
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Borch, Kurt, Department of Surgery Linköping
• organization: Internal Medicine - Epidemiology (research group)
• publishing date: 1996
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: Immunology, trophic effects, total parenteral nutrition, salivary glands, pancreaticobiliary diversion, pancreas, liver, intestinal mucosa, epidermal growth factor, cholecystokinin, biliodigestive shunt, Bile, bilary tract, serology, transplantation, Immunologi, serologi, Gastro-enterology, Gastroenterologi
• pages: 70 pages
• defense location: Centralblocket Lasarettet F-sal 1
• defense date: 1996-02-09 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MESL--1093--SE
• language: English
• LU publication?: yes
• id: a3bac687-d85d-465a-a34b-18075d2af612 (old id 28162)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:43:53
• date last changed: 2018-11-21 21:06:49