Haemophilus influenzae-induced acute otitis media. Aspects of virulence and protection in an animal model.

Abstract

Acute otitis media (AOM) is the most common illness diagnosed during early childhood. One of the major etiologic agents is Haemophilus influenzae. Apart from AOM, this organism can cause a broad range of infectious diseases such as meningitis, epiglottitis, arthritis, and pneumonia. Despite the importance of H.influenzae, the mechanisms by which this heterogenous group of bacteria mediates the infectious process and how the host responds to them remain poorly defined. In this study an animal model of AOM induced by H.influenzae was established to investigate aspects of virulence and protection. The results showed that encapsulated and nontypeable (NTHi) strains yielded two different clinical courses in the rat. The most severe infections were, as in man, caused by strains that possessed the type b capsule, the most important virulence factor. In addition, there were differences in virulence between NTHi strains. In some strains these differences were possibly associated with the lipopolysaccharide. By developing a chromosomally mediated resistance to beta-lactams the bacterium could increase its power indirectly. Without any significant loss of virulence, the chromosomally altered NTHi could persist at the infectious site during antibiotic treatment and cause long-lasting structural changes in the middle ear. The host responses were dependent on whether the causative strain was encapsulated or not. A resolved H.influenzae type b (Hib) AOM induced a better protection against reinfections than an NTHi AOM, and the Hib infection conferred cross-protection against NTHi strains. A resolved pneumococcal AOM could also cross-protect but not subcutaneous whole cell immunizations, indicating that non-specific and local reactions may have been involved in the cross-protection. Finally, the commercially available conjugated Hib vaccine ACT-HIB® prevented experimental Hib AOM.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning



Öroninflammtionen är en av våra vanligaste åkommor, och den drabbar framför allt små barn. Av alla bakteriella infektioner är det den som oftast för oss till läkare. Vanligen resulterar läkarbesöket i en kur med bakteriedödande läkemedel som penicillin. P.g.a den idag höga konsumtionen av penicillin och liknande medel, är risken påtaglig för att bakterier ska utveckla en nedsatt känslighet för dessa läkemedel. Det är därför viktigt att lära känna de bakterier som orsakar öroninflammation, och att utveckla metoder för att förebygga sjukdomen. En av de bakterier som ofta orsakar öroninflammation är Haemophilus influenzae. Den är utrustad med ett flertal olika vapen för att kunna vidhäfta och genomtränga våra slemhinnor. Det farligaste vapnet är kapseln, som ökar risken för livshotande infektioner som hjärnhinneinflammation och struplocksinflammation. Numera finns det ett effektivt vaccin mot kapslade H.influenzae-stammar. Emellertid är det inte dessa stammar som bär skulden till de H.influenzae-orsakade öroninflammationerna. I 90-95% av fallen är det istället de okapslade stammarna. Man vet inte riktigt hur dessa bakterier framkallar en infektion, men man känner till att olika delar i cellväggen är vidhäftande och giftiga. Bakterien kan också utsöndra produkter som bryter ner eller försvagar vårt försvar. Bättre kunskap om bakteriens vapen skulle kunna leda till ett nytt vaccin mot förhoppningsvis alla typer av H.influenzae, även de okapslade. För detta behövs djurmodeller, där infektionsprocessen kan studeras närmare liksom de förvarsmekanismer som aktiveras hos värddjuret. Syftet med denna avhandling var att utarbeta en råttmodell för öroninflammationer orsakade av H.influenzae, och att i denna modell studera bakteriens vapen och hur slemhinnan i örat skyddar sig mot bakterien. Första steget var att lära känna hur H.influenzae fungerade i djurmodellen i och med att denna bakterie bara finns naturligt hos människan. Det visade sig att de kapslade bakterierna gav betydligt svårare infektioner än de okapslade, precis som hos människan. De krävde dessutom lägre smittdoser än de okapslade bakterierna. Det fanns dock vissa okapslade stammar som krävde en jämförelsevis låg smittdos, som möjligtvis reglerades av ett s.k endotoxin, en för bakterien livsviktig beståndsdel i cellväggen. Cellväggen kan också utgöra ett indirekt vapen i kampen för bakteriens överlevnad. Genom ändringar i arvsmassa kan cellväggens känslighet för penicilliner minskas. När så gjordes experimentellt lyckades bakterien överleva inne i mellanörat under pågående behandling med bakteriedödande medel, ett något skrämmande perspektiv. Som tur är har såväl människa som råtta utvecklat motvapen mot bakterier och är inte helt beroende av läkemedel. Efter en genomgången öroninflammation eller upprepade vaccinationer med avdödade bakterier, är råttans bägge öron skyddade mot en ny infektion. Kroppen har bildat antikroppar riktade mot den infektionsorsakande bakterien och slemhinnan i mellanörat har ändrat utseende. Tyvärr gäller skyddet endast om det är samma stam som ger den nya infektionen. Det finns emellertid ett undantag: En utläkt öroninflammation orsakad av kapslade H.influenzae eller pneumokocker tycks kunna förmedla ett åtföljande skydd i mellanörat mot för kroppens försvar helt okända okapslade H.influenzae-stammar. Hur detta går till är oklart, men det verkar inte att ha med antikroppar att göra. Antikroppar spelar dock roll vid vaccinering med ACT-HIB®, ett kommersiellt tillgängligt vaccin mot kapslade H.influenzae-infektioner. Hos råttan gav detta vaccin höga antikroppsnivåer och ett gott skydd mot öroninflammationer orsakade av kapslade H.influenzae-stammar. Med hjälp av en tarmbakterie som intagits via munnen. kunde skyddet ökas ytterligare. Detta inger ett visst hopp om att man i framtiden ska kunna vaccinera mot öroninflammationer eller på annat sätt stimulera öronslemhinnan till en allmänt högre försvarsberedskap, men det är en bra bit kvar att vandra.

• author: Melhus, Åsa
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Käyhty, Helena, Dept. of Vaccines, Helsinki
• organization: Clinical Microbiology, Malmö (research group)
• publishing date: 1997
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Microbiology in the medical area
• keywords: bacteriology, Microbiology, conjugate vaccine, protection, virulence, acute otitis media, Haemophilus influenzae, animal model, virology, mycology, Mikrobiologi, bakteriologi, virologi, mykologi
• pages: 156 pages
• defense location: Lecture hall of the Dept. of Pathology, Malmö University Hospital, Malmö
• defense date: 1997-04-18 13:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEDB--1019--SE
• ISBN: 91-628-2427-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 3d09eb91-7d98-471c-939a-379012a1d54b (old id 29132)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:52:57
• date last changed: 2018-11-21 21:01:20