Phenotypes and genotypes in families with hereditary tapetoretinal degenerations

Abstract

The purpose of the study was to characterise the phenotype with emphasis on electroretinography in four different types of hereditary retinal degeneration and to correlate it to a genotype when possible. Two methods were used: full-field electroretinography for objective assessment of retinal function and mutation screening of blood samples for detection of gene alterations. Electroretinograms from patients with central areolar choroidal dystrophy demonstrated a reduction of the cone b-wave amplitude and a prolongation of the implicit time indicating a generalised cone disease which is slowly progressive. Patients with choroderemia and a deletion of the CHM gene presented two different phenotypes, one mild and one severe, even though the genotype was identical in all examined patients, indicating that the severity of the phenotype is not solely a function of the CHM gene. Three families with autosomal dominant retinitis pigmentosa and different mutations in the rhodopsin and the peripherin gene were studied. The rhodopsin mutation Arg-135-Try is associated with a severe phenotype while patients with the mutation Pro-267-Leu have a mild retinal degeneration with a nearly normal electroretinogram early in the natural course of the disease. The peripherin mutation Phe-211-Leu is associated with a phenotype including early loss of rod function and a macular degeneration. Three families with X-linked retinitis pigmentosa and mutations in the RPGR gene had severely reduced electroretinograms and in one of the families also the carriers were visually disabled. A family with progressive autosomal dominant cone-rod dystrophy had an intrafamiliar variability of the phenotype with different degrees of rod involvement. It is concluded that both full-field electroretinography and DNA analysis should be included in the investigation of patients with hereditary retinal degenerations in order to achieve a reliable diagnosis and prognosis.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

(Populärvetenskaplig sammanfattning)

I Skandinavien drabbas 1 av 3 000 människor av en ärftlig näthinnedegeneration som ofta leder till en grav synnedsättning och inte sällan till blindhet. Orsaken är att näthinnans ljuskänsliga celler långsamt förtvinar. Vi kan ännu inte bota dessa sjukdomar. Det finns många olika varianter av ärftlig näthinnedegeneration, vilket gör att patienterna kan ha mycket skiftande symptom och ögonbottenutseende. Dessutom kan en och samma sjukdom se olika ut hos olika patienter. Därför är det svårt att klassificera sjukdomarna och att ställa diagnosen tidigt i sjukdomsförloppet. Sjukdomarna kan också debutera i olika åldrar, fortskrida med olika hastighet och orsaka ytterst varierande grad av synnedsättning. De kliniska varianterna är många, allt ifrån att man föds gravt synskadad till att man får en lätt synnedsättning vid 80-års ålder. En sedan länge använd metod att objektivt mäta näthinnans funktion ERG (ElektroRetinoGrafi), har gjort det lättare att ställa diagnosen och att bedöma hur snabbt sjukdomen fortskrider. Metoden går ut på att ljusstimulera näthinnan och mäta den elektriska aktivitet som då uppkommer. Strömmarna avleds från ögat med hjälp av en kontaktlins på hornhinnan. Är näthinnecellerna sjuka svarar de sämre på ljusstimulering och ERG-kurvan blir lägre än normalt. Dessutom kan man skilja på svaret från näthinnans tappar och stavar, vilka har olika funktioner då vi använder tappar för seende i dagsljus och stavar för mörkerseende. Även om metoden är mycket värdefull i kliniska sammanhang kan den inte lära oss mer om sjukdomarnas uppkomstmekanismer. I slutet av 80-talet fann olika forskargrupper att vissa näthinnedegenerationer var kopplade till ändringar i arvsmassan som finns i cellkärnan. Vissa proteiner som behövs för näthinnecellernas funktion och överlevnad blir därigenom felaktiga vilket i sin tur leder till cellernas förtvining. Upptäckten var ett stort steg mot förståelsen av sjukdomsprocessen. Sedan dess har det kommit många ytterligare rapporter om olika typer av förändringar i arvsmassan som är knutna till olika typer av näthinnedegeneration. I början trodde man att varje sjukdomstyp var orsakad av en specifik förändring i arvsmassan, men det har visat sig att det inte är så enkelt, olika förändringar i arvsmassan kan orsaka samma sjukdom. Denna avhandling beskriver sjukdomsyttringarna vid några olika typer av näthinnedegeneration samt deras koppling till ändringar i arvsmassan, i de fall där vi funnit sådana. Vid vår institution för oftalmologi har det sedan flera år pågått forskning som syftar till att förstå hur näthinnecellerna fungerar, varför de går under och att utarbeta möjliga behandlingsformer. Parallellt med denna forskning har vi på ögonkliniken skapat en avdelning där vi utreder personer som drabbas av ärftliga näthinnesjukdomar. Utredningen går ut på att mäta näthinnans funktion med hjälp av ERG, samt att från patientens blodprov avskilja arvsmassan och undersöka den för att se om den normala koden är förändrad. Metoderna för undersökning av arvsmassan har utvecklats i samarbete med läkare och kemister på institutionen för klinisk kemi. Avhandlingen har sitt ursprung i denna verksamhet. Några olika former av näthinnedegeneration, samt tidigare okända förändringar i arvsmassan, har inspirerat oss att undersöka även patienternas familjer för att kartlägga hur sjukdomen yttrar sig hos olika personer från samma släkt. Avhandlingen grundar sig på åtta vetenskapliga uppsatser. I första och tredje delarbetet har vi studerat patienter med en ovanlig näthinnedegeneration, central areolär koroidal dystrofi, som leder till synnedsättning i mitten av synfältet med framförallt lässvårigheter som följd. Syftet var framför allt att med ERG mäta och beskriva det elektrofysiologiska svaret från patienternas näthinna, då detta har gjorts enbart hos enstaka patienter tidigare. I första delarbetet studerade vi 19 patienter med denna sjukdom och fann att de hade i ERG-svaret en amplitudsänkning och en fördröjning av tappsvaret. Det talar om för oss att sjukdomen huvudsakligen och primärt drabbar näthinnans tappar, vilket leder till en försämring av synskärpan. Dessutom pekar resultaten på att sjukdomen fortskrider långsamt under livets gång. Vi fann hos äldre patienter att även svaret från stavarna var lågt vilket betyder att dessa patienter i högre åldrar även kan få problem med mörkerseendet. Resultaten är betydelsefulla då de hjälper oss skilja denna sjukdom från ett annat tillstånd som drabbar centrala delen av näthinnan, åldersrelaterad makuladegeneration, som inte ger förändringar i ERG-svaret. Dessa två tillstånd har nämligen olika sjukdomsförlopp vilket är viktigt att känna till för att förstå patienternas synproblem. Det tredje delarbetet är ett samarbete med en genetiker i Tromsø i Norge som nyligen beskrivit ett nytt syndrom, Mohr-Tranebjærg syndromet. Det kännetecknas av dövhet, gångrubbning, mental utvecklingsstörning samt blindhet. Sjukdomen ärvs på ett sådant sätt (könsbundet recessivt) att enbart män blir sjuka medan kvinnor endast blir bärare av anlaget. Patienterna har en förändring i arvsmassan på X-kromosomen. Syftet med studien var att ta reda på vilken typ av blindhet patienterna led av. Vi undersökte ERG-svaret hos sju män med syndromet och två kvinnliga bärare av anlaget. Resultaten visade att sex av männen hade en normal näthinnefunktion och att deras synnedsättning således berodde på sjukdom någon annanstans i ögat eller längre bak i synbanan. En av männen hade den näthinnedegeneration som beskrivits ovan, central areolär koroidal dystrofi. Resultaten är betydelsefulla då de hjälper oss förstå hur synhandikappet ter sig hos dessa patienter som ofta har svårt att förmedla sina synproblem då de ofta även har en mental utvecklingsstörning. Det andra delarbetet är resultatet av ett samarbete med genetiker i Holland. Det handlar om en annan ovanlig form av näthinnedegeneration som kallas koroideremi. Sjukdomen leder till krympande synfält, dåligt mörkerseende och blindhet vanligen i medelåldern. Endast män drabbas av sjukdomen då felet i arvsanlaget finns på X-kromosomen. Vi undersökte en familj med sjukdomen där de drabbade männen helt saknade detta arvsanlag. Trots att de hade identiska förändringar i arvsanlaget kunde vi tydligt urskilja två olika grenar i familjen. I den ena grenen hade patienterna en utpräglad näthinnesjukdom med svår synnedsättning, medan patienter från den andra grenen hade lindrig näthinnesjukdom med välbevarade synfunktioner även i hög ålder. Resultaten talar för att sjukdomsyttringen vid koroideremi inte enbart beror på ändringen i arvsmassan utan att det finns ytterligare okända faktorer som kan påverka sjukdomsförloppet. Retinitis pigmentosa är ett samlingsnamn på en grupp av näthinnesjukdomar som leder till dåligt mörkerseende och långsamt krympande synfält. I slutskedet har patienterna ofta endast kikarsyn och vissa förlorar synen helt. Det finns många olika varianter av sjukdomen. Orsaken till variationerna av sjukdomsyttringen är ännu inte klarlagd. Många olika förändringar i arvsmassan har dock knutits till de olika formerna. Delarbetena 4, 5, 6 och 7 handlar om familjer med retinitis pigmentosa hos vilka vi hittat förändringar i arvsanlagen. Rodopsin är ett protein som är nödvändigt för näthinnecellernas funktion. En förändring i arvsanlaget som kodar för bildandet av rodopsin kan orsaka en form av retinitis pigmentosa. Vi fann hos en familj med sjukdomen en specifik förändring (Arg-135-Try) i arvsanlaget som kodar för rodopsin. Undersökningar av familjemedlemmarna med ERG visade att de drabbade hade en mycket svår form av näthinnesjukdom med synproblem redan i unga år. Hos en familj hittade vi en förändring på en annan plats i arvsanlaget för rodopsin (Pro-267-Leu). Dessa patienter hade en ytterst lindrig sjukdomsbild med få ERG förändringar och bevarad syn även i högre åldrar. Resultaten talar för att ändringar på olika platser i samma arvsanlag kan leda till helt olika sjukdomsbild. I de fall då vi exakt vet typen av förändring i arvsmassan kan vi med ett enkelt blodprov fastställa hur sjukdomen kommer att utveckla sig. Detta är betydelsefullt för information och rådgivning särskilt till unga patienter som önskar planera yrkesval och familjebildning. Periferin/RDS är ett annat protein som är nödvändigt för normal näthinnefunktion. Ändringar i arvsanlaget som kodar för bildandet av proteinet kan orsaka retinitis pigmentosa. Vi undersökte med ERG en tregenerationers familj med retinitis pigmentosa och en förändring (Phe-211-Leu) i detta arvsanlag. Denna specifika arvsmasseförändring och de sjukdomsyttringar den leder till har tidigare inte beskrivits. Vi fann att framför allt centrala delen av näthinnan, gula fläcken, var sjuk och att näthinnefunktionen mätt med ERG var endast måttligt nedsatt. Unga patienter hade goda synfunktioner som långsamt men stadigt avtog under åren. Resultaten hjälper oss att förstå dessa patienters synproblem. En typ av retinitis pigmentosa ärvs könsbundet recessivt. Forskare har länge försökt hitta den eller dem förändringar i arvsmassan som orsakar denna sjukdomsform och man lyckades nyligen hitta en. Vi undersökte ERG-svaret hos tre familjer med olika förändringar i arvslaget på X kromosomen (RPGR genen). Undersökningarna av arvsmassan gjordes av en forskargrupp från Michigan (U. S. A) som vi samarbetar med. Resultaten visade att denna form av retinitis pigmentosa är mycket grav och leder tidigt till synhandikapp. Vidare fann vi i en av familjerna som hade en specifik förändring i arvsanlaget att även kvinnliga bärare av anlaget, både unga och gamla, var synhandikappade vilket inte har beskrivits tidigare. Det sista delarbetet handlar om en näthinnesjukdom som kallas tapp-stav dystrofi och som leder till en förtvining av tapparna i tidigt skede och senare även en påverkan av stavarnas funktion. Drabbade personer får en uttalad bländningskänslighet, dåligt färgseende, långsamt sjunkande synskärpa samt en blind fläck i mitten av synfältet. Vi undersökte med ERG en tregenerationers familj från Norge med sjukdomen. Resultaten visade att tapparna fungerade allt sämre med ökande ålder och att även stavsvaret var försämrat hos de äldre patienterna. Vi fann även i denna familj olika grenar med olika sjukdomsyttring. Patienter från en gren av familjen visade sig ha endast sjuka tappar medan stavarna fungerade väl även i hög ålder. Patienter från en annan gren hade en sänkning även av stavsvaret samt ett dåligt mörkerseende i hög ålder. Hos denna familj har vi ännu inte hittat någon förändring i arvsmassan. En kunskap om arvsanlaget skulle kanske hjälpa oss förstå varför sjukdomen drabbar på olika sätt i samma familj. Resultaten pekar också på hur viktigt det är att undersöka hela familjen med ERG. Undersökningen hjälper oss bedöma prognosen hos olika familjemedlemmar eftersom sjukdomsförloppet inte alls måste vara detsamma i hela familjen. Utredning av patienter med ärftliga näthinnesjukdomar bör innefatta två metoder: elektroretinografi för objektiv bedömning av näthinnefunktionen samt undersökning av blodet med avseende på eventuella förändringar i arvsmassan. Att enbart leta efter förändringar i arvsmassan är otillräckligt eftersom familjemedlemmar med samma förändring i arvsanlaget kan ha olika sjukdomsbild. Att enbart undersöka med ERG är också otillräckligt eftersom unga patienter med vissa former av näthinnedegeneration i tidigt skede kan ha ett normalt svar vid en sådan undersökning. Målet är en exakt diagnos som beskriver både sjukdomsyttringen och förändringen i arvsanlaget (eller arvsanlagen) hos varje patient med en ärftlig näthinnedegeneration. En kombinerad utredning lägger grund för en pålitlig diagnos och prognos vilket ögonläkaren behöver för att informera och ge råd till patienten. En viss förändring i ett arvsanlag behöver inte nödvändigtvis leda till en och samma sjukdomsyttring. Varken diagnos, prognos eller behandling bör grundas på föreställningen att en förändring i ett arvsanlag betyder en sjukdom.

• author: Ponjavic, Vesna
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof. Zrenner, Eberhart, Tubingen, Germany
• organization: Ophthalmology, Lund
• publishing date: 1997
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Ophthalmology
• keywords: peripherin., rhodopsin, cone-rod dystrophy, retinitis pigmentosa, choroideremia, central areolar choroidal dystrophy, mutation screening, full-field electroretinography, Phenotype, genotype, Ophtalmology, Oftalmologi
• pages: 191 pages
• defense location: Wallenberg Neurocentrum, Lund
• defense date: 1997-04-25 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEVL--1017--SE
• ISBN: 91-628-2421-X
• language: English
• LU publication?: yes
• id: faf3d893-8c8a-49f1-a558-9e9767ec8ef1 (old id 29139)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:39:45
• date last changed: 2018-11-21 21:06:20