Modeling for Quality and Safety in Biopharmaceutical Production Processes

Abstract

To design efficient and safe biopharmaceutical production processes, understanding the process and how it is affected by changes in the process conditions is essential. Experimental data form the basis of this understanding which can be enhanced by modeling and simulations of the physical and chemical processes known to control the process. This thesis describes modeling of preparative chromatography and how these models can be applied for the design and characterization of separation steps in biopharmaceutical processing.



The process’ robustness to disturbances is studied by simulation of variations in the operating conditions, such as concentrations of target protein, impurities and modifying agents. The sensitivity to the process parameters and the overall risk of producing a product of low quality are determined. These simulation studies are used to find the process parameter variations most relevant to study experimentally. The model-based approach is demonstrated for two industrial case studies.



Process simulations are also used to design and analyze control strategies for the preparative chromatography steps. Specifically, an algorithm is designed which selects the optimal cut points used to pool the product in the outlet flow in each batch. Flexible processes which can adapt to disturbances in the process inputs are shown to give higher yield and productivity and less variations in the output.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Biotekniska läkemedel blir allt vanligare och behandlar några av våra viktigaste sjukdomar. Några exempel är insulin för diabetes, tillväxthormon, vacciner, och antikroppar som används i behandling av bland annat cancer, rheumatism och mag- tarmsjukdomar. Dessa läkemedel är proteiner eller peptider som tillverkas i jäst eller djurceller och sedan måste utvinnas ur cellerna och renas upp från cellkomponenter, skadade proteiner, DNA och andra föroreningar. Reningsstegen kan utgöra så mycket som 80% av hela produktionskostnaden för produkterna och mycket finns att tjäna på bättre processdesign. Denna avhandling visar hur matematiska modeller kan beskriva processsteg och användas för att designa och studera processen.



Det viktigaste reningssteget för biotekniska läkemedel är vätskekromatografi, där komponenter lösta i en vätska separeras genom att pumpas över en kolonn packad med ett poröst material. Komponenter med olika egenskaper fäster olika hårt vid ytan av packningsmaterialet och passerar därför genom kolonnen med olika hastighet och kommer ut separerade på andra sidan. Ofta används minst tre kromatografisteg efter varandra där packningsmaterialen skiljer och därför separerar proteinerna utifrån olika egenskaper – det kan vara proteinets laddning, opolära ytor eller affinitet för en särskild molekylstruktur.



Figur: Principen för kromatografi. Proteinerna lösta i vätskan diffunderar in i porerna i packningsmaterialet

och adsorberar till ytan.



Figuren visar principen för kromatografi vid olika grader av förstoring. Proteinerna transporteras med vätskan genom kolonnen, diffunderar in i partiklarna och adsorberar till ytan i partiklarnas porer. Dessa fenomen beskrivs matematiskt för att modellera kromatografisteget och modellparameterarnas värden bestäms genom att anpassa modellen till en serie experiment. Den kalibrerade modellen kan sedan användas för att simulera kromatografisteget under varierande förhållanden. Det gör att man kan hitta en optimal driftspunkt och studera effekten av små störningar i processparameterarna.



Processerna för att tillverka ett nytt läkemedel tas fram samtidigt som produkten genomgår olika kliniska tester för att godkännas. Det finns varken mycket tid eller material för att göra experiment. Samtidigt finns det krav från myndigheterna som säger att tillverkaren skall förstå sin process och vad som påverkar produktens kvalitet. Därför har jag i mitt arbete undersökt hur modeller av kromatografi kan användas till att studera och designa processer. Jag har gjort simuleringar för att hitta de processvariationer som har störst påverkan på produktens renhet och utbytet i processteget. Resultatet av simuleringarna används sedan för att se till att de experiment som görs är de som ger mest information. Simuleringarna visar också hur stora processvariationer som kan tillåtas utan att produkten bryter mot kvalitetskraven, vilket avgör vilka krav som måste ställas på utrustningen.



När man förstår sin process kan man också styra den så att variationer i till exempel renheten på den lösning som skall separeras kan hanteras. I avhandlingen visar jag hur enkla styrstrategier kan tas fram för kromatografisteg och att valet av styrstrategi har stor påverkan på hur mycket processvariationer slår igenom. En väl vald styrning ger en mer enhetligt produkt.

• author: Westerberg, Karin
• supervisor: Bernt Nilsson
• opponent: Titchener-Hooker, Nigel, University College of London
• organization: Division of Chemical Engineering
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Chemical Engineering
• keywords: Process modeling, chromatography, quality by design, robustness, process control
• pages: 164 pages
• defense location: Lecture hall K:B, Getingevägen 60, Center for Chemistry and Chemical Engineering, Lund University Faculty of Engineering
• defense date: 2012-11-16 13:00:00
• ISBN: 978-91-7422-308-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: b025dc3c-9583-4bfb-ac2a-cfc26bbf96ec (old id 3132090)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:09:58
• date last changed: 2018-11-21 20:57:09