Intestinal Ischemia and Reperfusion Injury - Pathophysiology as basis for novel treatment
(2000)- Abstract
- Intestinal ischemia and reperfusion (I/R) is not infrequent in the clinical situation and the intestinal barrier plays an important role in gut barrier function, preventing not at least septic complications and potentially the development of the multiple organ dysfunction syndrome.
Mechanisms of intestinal I/R induced gut epithelial and endothelial barrier dysfunction and remote organ dysfunction, as well as potential preventive and therapeutic modes of management were evaluated in the rat. A short period of intestinal ischemia (20 min) was followed by an early epithelial barrier recovery as compared to longer (40 min) ischemia and same time period of reperfusion, though without obvious recovery of endothelial barrier... (More) - Intestinal ischemia and reperfusion (I/R) is not infrequent in the clinical situation and the intestinal barrier plays an important role in gut barrier function, preventing not at least septic complications and potentially the development of the multiple organ dysfunction syndrome.
Mechanisms of intestinal I/R induced gut epithelial and endothelial barrier dysfunction and remote organ dysfunction, as well as potential preventive and therapeutic modes of management were evaluated in the rat. A short period of intestinal ischemia (20 min) was followed by an early epithelial barrier recovery as compared to longer (40 min) ischemia and same time period of reperfusion, though without obvious recovery of endothelial barrier permeability. Following the longer period of ischemia, no increased incidence of apoptosis and composition of epithelial DNA could be found. Intestinal I/R induced epithelial and endothelial barrier and remote organ dysfunction seemed to be the result not only from oxygene free radicals (OFRs), but also by other effects of over-activated phagocytic cells, cytokines like interleukin-1beta and 6, platelet-activating factor (PAF), imbalance of the protease- antiprotease system (including alfa1-macroglobulin, alfa2-antiplasmin, antithrombin III, prekallikrein, factor X) and effects depending on adhesion molecules such as ICAM-1 and PECAM-1. Pretreatment and treatment both at the early and late stage of I/R with OFR-scavengers, the antioxidant NAC, the PAF inhibitor lexipafant, and monoclonal antibodies against ICAM-1 or PECAM-1 were effective in reversing the otherwise occurring changes found like gut barrier dysfunction with increased barrier permeability, increased ileal MPO activity and bacterial translocation, consumption of protease inhibitors, and increased systemic levels of cytokines.
Conclusion: Activated phagocytes, OFRs, cytokines, PAF, adhesion molecules, and imbalance in the protease-antiprotease system all seems involved in intestinal I/R induced gut endothelial and epithelial barrier as well as remote organ dysfunction. Treatment with NAC, lexipafant and/or monoclonal antibodies against PECAM-1 inserted before reperfusion or at both early or later stages of I/R were effective in reducing the changes that otherwise ocurrred after intestinal I/R. (Less) - Abstract (Swedish)
- Popular Abstract in Swedish
Mesenteriell ischemi (nedsatt blodcirkulation till tarm och övriga bukorgan) är vanligt förekommande vid ett flertal olika sjukdomstillstånd som t ex blödnings-, septisk och cirkulatorisk chock. Inte minst är tarmen mycket känslig för nedsättning av blodflödet. Tarmskadan, inkluderande dess barriär(skydds-)funktion sker dels under perioden med nedsatt blodförsörjning men inte minst under perioden efteråt då blodflödet återställts. Olika lokalt producerade giftiga substanser "ursköljes" och ger effekter såväl lokalt i tarmen som systemiskt i olika organ, dvs även utanför bukhålan. Denna avhandling syftar till att ytterligare klarlägga patofysiologiska mekanismer kring experimentell intestinal... (More) - Popular Abstract in Swedish
Mesenteriell ischemi (nedsatt blodcirkulation till tarm och övriga bukorgan) är vanligt förekommande vid ett flertal olika sjukdomstillstånd som t ex blödnings-, septisk och cirkulatorisk chock. Inte minst är tarmen mycket känslig för nedsättning av blodflödet. Tarmskadan, inkluderande dess barriär(skydds-)funktion sker dels under perioden med nedsatt blodförsörjning men inte minst under perioden efteråt då blodflödet återställts. Olika lokalt producerade giftiga substanser "ursköljes" och ger effekter såväl lokalt i tarmen som systemiskt i olika organ, dvs även utanför bukhålan. Denna avhandling syftar till att ytterligare klarlägga patofysiologiska mekanismer kring experimentell intestinal (tarm-) ischemi och reperfusionsskada (skadan på tarmvägg/tarmbarriär under perioden med nedsatt blodförsörjning och omedelbart efter restituerad cirkulation).
För studierna utarbetades en modell på råtta med tunntarmsischemi i vilken man samtidigt kan studera läckaget av radioaktivt inmärkt albumin från såväl tarmlumen som blodbana. Därvid noterades att både epitelet (celler utklädande tarmlumen) och endotelet (celler utklädande kapillärer (småkärl) i tarmväggen) var betydande faktorer i den totala tarmbarriärfunktionen. Det föreföll som den epiteliala barriärkomponenten hade en större rehabiliteringspotential jämfört med den endoteliala efter skada. Skadans omfattning föreföll också korrelera till längden av ischemi som tarmen utsattes för. Kortare ischemitid gav även upphov till en ökad regenerativ (återskapande) aktivitet i tarmepitelet.
Flera olika faktorer inverkar vid uppkomsten av tarmbarriärsvikt efter ischemi/reperfusion. En sådan är den s k platelet activating factor som påverkar både endotel- och epitelbarriärkomponenterna men även proteasinhibitorsystemet (enzymhämmande faktorer). Olika inflammationsstimulerande substanser frisättes också och bland dessa är de s k cytokinerna interleukin-1 och -6. Vidare frisätter ischemi och reperfusion stora mängder s k fria syreradikaler som påverkar tarmbarriären, proteasinhibitorsystemet och cytokinproduktionen. En central faktor i utvecklingen av såväl den lokala som systemiska vävnadsskadan och eventuellt åtföljande organsvikt är läckaget av vita blodkroppar ut i vävnaden där de har möjlighet att frisätta vävnadsskadande enzymer. Uppbromsningen, vidhäftningen och läckaget genom kärlväggen av cirkulerande vita blodkroppar regleras av s k adhesionsmolekyler. Genom att använda den brett agerande fria syreradikalhämmaren N-acetyl-cystein, alternativt en platelet activating factor-hämmare eller antikroppar mot adhesionsmolekyler, kunde den skada som uppkom vid ischemi/reperfusion till stora delar förhindras. Dessa behandlingsresultat sågs såväl vid förbehandling men även vid tidigt eller sent insatt behandling efter avslutad ischemi och pågående reperfusion. Dessa resultat antyder möjligheten att använda den här typen av behandling, möjligen administrerat som kombinationsbehandling, vid kritisk sjukdom där intestinal ischemi/reperfusionsskada ingår. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/40214
- author
- Sun, Zhengwu LU
- supervisor
- opponent
-
- Associate professor Vagianos, Constantine, Patras, Greece
- organization
- publishing date
- 2000
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- keywords
- organ dysfunction, epithelium, endothelium, adhesion molecules, cytokines, protease inhibitor, Intestine, barrier, Surgery, orthopaedics, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi
- pages
- 219 pages
- publisher
- Department of Surgery, Clinical Sciences Lund, Lund University
- defense location
- Lecture room 1, Central Building, Lund University Hospital
- defense date
- 2000-02-12 10:15:00
- external identifiers
-
- other:ISRN: LUMEDW/MESL--1103--SE
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- ac15628b-b5d7-41d9-868c-4d71609d31b1 (old id 40214)
- date added to LUP
- 2016-04-04 11:59:47
- date last changed
- 2018-11-21 21:08:25
@phdthesis{ac15628b-b5d7-41d9-868c-4d71609d31b1,
abstract = {{Intestinal ischemia and reperfusion (I/R) is not infrequent in the clinical situation and the intestinal barrier plays an important role in gut barrier function, preventing not at least septic complications and potentially the development of the multiple organ dysfunction syndrome.<br/><br>
<br/><br>
Mechanisms of intestinal I/R induced gut epithelial and endothelial barrier dysfunction and remote organ dysfunction, as well as potential preventive and therapeutic modes of management were evaluated in the rat. A short period of intestinal ischemia (20 min) was followed by an early epithelial barrier recovery as compared to longer (40 min) ischemia and same time period of reperfusion, though without obvious recovery of endothelial barrier permeability. Following the longer period of ischemia, no increased incidence of apoptosis and composition of epithelial DNA could be found. Intestinal I/R induced epithelial and endothelial barrier and remote organ dysfunction seemed to be the result not only from oxygene free radicals (OFRs), but also by other effects of over-activated phagocytic cells, cytokines like interleukin-1beta and 6, platelet-activating factor (PAF), imbalance of the protease- antiprotease system (including alfa1-macroglobulin, alfa2-antiplasmin, antithrombin III, prekallikrein, factor X) and effects depending on adhesion molecules such as ICAM-1 and PECAM-1. Pretreatment and treatment both at the early and late stage of I/R with OFR-scavengers, the antioxidant NAC, the PAF inhibitor lexipafant, and monoclonal antibodies against ICAM-1 or PECAM-1 were effective in reversing the otherwise occurring changes found like gut barrier dysfunction with increased barrier permeability, increased ileal MPO activity and bacterial translocation, consumption of protease inhibitors, and increased systemic levels of cytokines.<br/><br>
<br/><br>
Conclusion: Activated phagocytes, OFRs, cytokines, PAF, adhesion molecules, and imbalance in the protease-antiprotease system all seems involved in intestinal I/R induced gut endothelial and epithelial barrier as well as remote organ dysfunction. Treatment with NAC, lexipafant and/or monoclonal antibodies against PECAM-1 inserted before reperfusion or at both early or later stages of I/R were effective in reducing the changes that otherwise ocurrred after intestinal I/R.}},
author = {{Sun, Zhengwu}},
keywords = {{organ dysfunction; epithelium; endothelium; adhesion molecules; cytokines; protease inhibitor; Intestine; barrier; Surgery; orthopaedics; traumatology; Kirurgi; ortopedi; traumatologi}},
language = {{eng}},
publisher = {{Department of Surgery, Clinical Sciences Lund, Lund University}},
school = {{Lund University}},
title = {{Intestinal Ischemia and Reperfusion Injury - Pathophysiology as basis for novel treatment}},
year = {{2000}},
}