Advanced

Acetals - Exploring reactivity for improved carbohydrate synthesis

Ohlin, Markus LU (2014)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

År 2014 är ordet "kolhydrater" för de flesta människor förknippat med kost och olika dieter. Det må vara en viktig aspekt, men dock långt från den viktigaste. Kolhydrater utför nämligen en rad viktiga processer i levande organismer. Av de 200 mest säljande läkemedelsprodukterna på den amerikanska marknaden 2012, har omkring 75 % av dem en aktiva substans som består av små organiska ämnen. Under 1900-talets andra hälft, bestod huvuddelen av dessa molekyler av enkla, styva och tvådimensionella strukturer, molekyler som följer de så kallade Lipinskis regler. Om vi ska hitta nya substanser mot multiresistenta bakterier, virus och cancer måste vi vidga vår uppfattning om vad ett läkemedel är.... (More)
Popular Abstract in Swedish

År 2014 är ordet "kolhydrater" för de flesta människor förknippat med kost och olika dieter. Det må vara en viktig aspekt, men dock långt från den viktigaste. Kolhydrater utför nämligen en rad viktiga processer i levande organismer. Av de 200 mest säljande läkemedelsprodukterna på den amerikanska marknaden 2012, har omkring 75 % av dem en aktiva substans som består av små organiska ämnen. Under 1900-talets andra hälft, bestod huvuddelen av dessa molekyler av enkla, styva och tvådimensionella strukturer, molekyler som följer de så kallade Lipinskis regler. Om vi ska hitta nya substanser mot multiresistenta bakterier, virus och cancer måste vi vidga vår uppfattning om vad ett läkemedel är. Möjligheterna är oändliga när man tillverkar organiska molekyler på konstgjord väg för läkemedelsutveckling och produktion, men för att kommersialisera dessa på ett miljö- och socioekonomiskt hållbart sätt, måste utvecklingen begränsas till lättillgängliga aktiva substanser. Aktiva substanser baserade på kolhydrater har länge varit eftersatt som motiv i läkemedelsdesign, även om deras centrala roll i människans fysiologi är väl etablerad. Ett hinder som ofta framhålls är att komplexitetsnivån för sådana strukturer får till följd att tillverkningen av nya molekyler på konstgjord väg blir

en svår, dyr och mödosam process. Selektivitet blir svårt på grund av de många hydroxylgrupperna och det krävs ofta omfattande skyddsgruppskemi. Detta gör det svårt och dyrt att producera kolhydratbaserade läkemedel. Om verkligt nya och aktiva substanser skall tas fram, måste nya metoder utvecklas. För att uppnå detta, måste vi förstå den underliggande reaktiviteten hos kolhydrater. Hur olika delar av molekylerna reagerar och de mekanismer som styr dessa reaktioner är starkt sammankopplade med möjligheten att använda dessa

substanser som farmtida läkemedel.

62

En kolhydratmolekyl, eller sockermolekyl, innehåller i huvudsak två typer av så kallade funktionella grupper: alkoholer och aldehyder. Den senare består av en kolatom med två bindningar till samma syre. För att fullt ut kunna förstå den sistnämnda gruppen i sockermolekyler bör man förstå de så kallade acetal- och hemiacetal- grupperna eftersom dessa bildas spontant inom molekylen. Acetalgruppen består av en kolatom med två bindningar till två olika syreatomer som i sin tur binder till ytterligare en kolatom vardera. Förutom acetalgruppen som socker bildar med sig själv måste vi också förstår hur acetaler kan skydda andra

delar av sockermolekylen. Målen för forskningen som beskrivs i denna avhandling är 1 ) att förklara hur

öppningar av de så kallade bensylidenacetaler går till och belysa dessa mekanismer i detalj. 2 ) Undersöka reaktiviteten (hur de reagerar med olika kemiska ämnen) för acetalgruppen inom sockermolekylen för att ta fram nya verktyg som kan utnyttjas vid framställning av nya läkemedel. 3 ) Undersöka om dessa verktyg kan användas till framställande av nya potentiella botemedel mot cancer, på ett ekonomisk och miljövänligt sätt. (Less)
Abstract
In my research, I have explored various aspects of acetals and their reactivity. Acetals have a central role in carbohydrate chemistry as an inherent functionality and as versatile protecting groups. The first part of the thesis summarizes results on regioselective reductive openings of benzylidene acetals. We thus used deuterium substituted benzylidene acetals and boranes, to investigate stereoselectivity and kinetic isotope effects. In addition, we explored the electronic requirements using p-bromo benzylidene acetals. Our

results show that the regioselective reductive opening reactions of benzylidene acetal rings with boranes, and aluminum trichloride progress via three distinctly different mechanisms. The intermediates range... (More)
In my research, I have explored various aspects of acetals and their reactivity. Acetals have a central role in carbohydrate chemistry as an inherent functionality and as versatile protecting groups. The first part of the thesis summarizes results on regioselective reductive openings of benzylidene acetals. We thus used deuterium substituted benzylidene acetals and boranes, to investigate stereoselectivity and kinetic isotope effects. In addition, we explored the electronic requirements using p-bromo benzylidene acetals. Our

results show that the regioselective reductive opening reactions of benzylidene acetal rings with boranes, and aluminum trichloride progress via three distinctly different mechanisms. The intermediates range from ntimate ion pairs to solvent separated oxocarbenium ions in a mechanistic continuum depending on borane

ligand, Lewis acid strength, and solvent polarity. The second part of thesis is focused on synthetic routes towards daunosamine donors. We thus used the equilibrium between the anomeric hemiacetal and the

corresponding aldehyde, and improved the 1,4-Michael additions of azides, without advanced catalysts. We present an efficient synthesis of a versatile donor which was used to synthesize anthracycline analogs. These anthracyline analogs were tested for anti-tumor activity but initial biological evaluations were inconclusive. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Oscarsson, Stefan, University College Dublin
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
pages
111 pages
publisher
Department of Chemistry, Lund University
defense location
Lecture Hall G, Chemical Center, Lund University
defense date
2014-05-09 09:30
ISBN
978-91-7422-349-1
language
English
LU publication?
yes
id
48e1ba45-d40f-4180-8362-19a88a8ccd54 (old id 4391483)
date added to LUP
2014-04-15 17:32:25
date last changed
2016-09-19 08:45:06
@misc{48e1ba45-d40f-4180-8362-19a88a8ccd54,
  abstract     = {In my research, I have explored various aspects of acetals and their reactivity. Acetals have a central role in carbohydrate chemistry as an inherent functionality and as versatile protecting groups. The first part of the thesis summarizes results on regioselective reductive openings of benzylidene acetals. We thus used deuterium substituted benzylidene acetals and boranes, to investigate stereoselectivity and kinetic isotope effects. In addition, we explored the electronic requirements using p-bromo benzylidene acetals. Our<br/><br>
results show that the regioselective reductive opening reactions of benzylidene acetal rings with boranes, and aluminum trichloride progress via three distinctly different mechanisms. The intermediates range from ntimate ion pairs to solvent separated oxocarbenium ions in a mechanistic continuum depending on borane<br/><br>
ligand, Lewis acid strength, and solvent polarity. The second part of thesis is focused on synthetic routes towards daunosamine donors. We thus used the equilibrium between the anomeric hemiacetal and the<br/><br>
corresponding aldehyde, and improved the 1,4-Michael additions of azides, without advanced catalysts. We present an efficient synthesis of a versatile donor which was used to synthesize anthracycline analogs. These anthracyline analogs were tested for anti-tumor activity but initial biological evaluations were inconclusive.},
  author       = {Ohlin, Markus},
  isbn         = {978-91-7422-349-1},
  language     = {eng},
  pages        = {111},
  publisher    = {ARRAY(0xaa64d38)},
  title        = {Acetals - Exploring reactivity for improved carbohydrate synthesis},
  year         = {2014},
}