Extracellular Matrix Remodelling-Proteoglycan and collagen turnover in arthritis

Abstract

Rheumatoid arthritis is a chronic, inflammatory and systemic disease characterised by joint destruction and pannus formation. To enlarge the understanding how pannus and granulation tissue are formed two animal models were used; one using cartilage wrapped in cotton and implanted into a rat air pouch (AP) and one where mBSA induced arthritis (AIA) was performed. Cell cultures from synovial specimens were established and their significance in matrix production was evaluated. In the AP model the development new tissue was studied whereas in the AIA model remodelling of existing tissue occurred. In both animal models the cartilage undergoes destruction and thereby releases aggrecan. In the AIA model the cartilage remodelled over time. Here an increased amount of biglycan was seen early which was followed by an increased amount of collagen and decorin. This lead to a more fibrous cartilage with changed properties. When the cartilage was removed from its original place and implanted into the air pouch this phenomenon was not seen. Instead, a stable level of collagen was noted throughout the study and only 20% aggrecan remained. In pannus and in cotton, the same type of changes occurred. Versican and aggrecan were the first proteoglycans to appear in the tissue, thereafter an increase in the level of biglycan at the peek of inflammation. Also the trisomic cultures started producing versican, which was 4-fold elevated compared to the disomic cultures. Aggrecan leaking out of the degrading cartilage affects the development of the surrounding ECM, by sustaining the inflammation and thereby delaying the ECM formation. At later stages of the arthritis, elevated levels of collagen and decorin occurred. The increase in collagen correlated with the appearance of myofibroblasts. All these findings indicate an intricate interplay between cartilage and its surrounding.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Artrit karakteriseras av svullnad och värk i leder, ledförstöring och bindvävsförstoring. Denna binvävsförstoring kallas för Pannus och är en förtjockning av det normalt förekommande synovial membranet i en led. Normalt är synovial membranets uppgift att ge näring åt det intilliggande brosket som inte självt har någon blodförsörjning. Synovial membranet innehåller också ett flertal olika celler däribland en typ som kallas synoviocyter. Dessa är speciellt viktiga eftersom de normalt kan jämnställas med kommunens underhållsdivision och står dämed för den kontinuerliga produktionen och reparationen av bindväven. I det normala synovial membranet finns också celler som oskadliggör främmande ämnen sk. inflammatoriska celler. Dessa celler finns i flera typer bland annat makrofager och neutrofiler. Förstörelsen av leden består också i att brosket försvinner genom att i huvudsak 2 molekyler minskar. Av dessa är kollagenet en, som dessutom är kroppens vanligaste molkyl, den andra är en molekyl vid namn proteoglykan. En proteoglykan består av en protein del och till den är det fäst sockerkedjor (se figurer i sektionen om proteoglykaner). Proteoglykaner binder upp vattten och ger därmed den vävnad de sitter i en stötdämpande förmåga. Försvinner då denna molekyl ur vävnaden kommer den att bli stel och mindre elastisk. En användbar djurmodell för att studera hur pannusvävnaden och brosket påverkar varandra är i en "air pouch model" på råtta, där ett höftledsbrosk, från en donator råtta, insvept i bomull opereras in i en luftficka på en mottagar råtta (papper I och II). Modellen ger oss en möjlighet att studera dels förtviningen av brosket och dels uppbyggnaden av pannus. Med denna modell har vi visat att lever cellerna i brosket blir inflammationen mer uttdragen och det tar längre tid att bygga upp ett pannus. Planterar man bara in bomull försvinner inflammationen mycket fort och pannusen bildas mycket snabbt. Den första molekyl som dyker upp är en stor proteoglykan vid namn versican. Föseningen av pannusbildningen kan bero på att dels antalet celler skiljer och dels vilken typ av celler som finns närvarende vid en viss tid. Där vi bara har bomull finns det färre inflammatoriska celler men flera fibroblaster. Dessa fibroblaster kan ändra sig till att bli en mer aggresiv typ av cell, myofibroblast, som producerar mycket mer binväv (papper I). Eftersom det inplanterade brosket går sönder, försvinner komponenter från det ut till omgivningen. Dessa komponenter kan i sin tur leda till att inflammationen underhålls och pannusbildningen tar längre tid. Resultaten i papper II tyder på att aggrekan (vanligaste molekylen i brosk) är den troligaste komponenten för denna försening. För att studera vad som händer i en normal led där det redan finns vävnad har vi använt oss av en annan djurmodell där vi gett råttan artrit direkt i leden (papper iii). Vad vi då fann var att aggrekan lägger ut som i den tidigare modellen och att det även här bildas ett pannus. En av de första molekylerna som dyker upp är även här en versikan. Den stora skillnaden melllan modellerna, förutom att den sanaste sker i leden där artriten faktiskt sker, är att här förändrar sig även brosket över tid. Förändringarna i både brosket och i pannusen finns kvar även efter 56 dagar. För att ytterliggare förstå synoviocyternas betylesen vid pannusbilning togs humana prover från artritpatienter (papper iv). Dessa cellprover odlades upp och undersöktes dels på kromosom innehåll och dels på hur mycket proteoglykaner de producerar. Det visade sig att de celler som har 3 kromosomer (trisomi) av kromosom 7 (istället för 2) gör 4 gånger så mycket versican som de celler som har normal uppsättning kromosomer. På samma kromosom sitter också genen för 2 cytkiner (tillväxtfaktorer). Mängden av dessa båda är också ökad vid trisomi 7. Detta leder troligen till den sedda versikan ökningen.

• author: Bjärdahlen, Anette
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Caterson, Bruce
• organization: Department of Experimental Medical Science
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cell and Molecular Biology
• keywords: Arthritis, collagen, cartilage, myofibroblasts, pannus, proteoglycan, Skeleton, muscle system, rheumatology locomotion, reumatologi, Skelett, muskelsystem
• pages: 164 pages
• defense location: BMC, GK-salen
• defense date: 2002-03-09 10:15:00
• ISBN: 91-628-4948-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 7e6de7af-8bec-4981-a178-9e1f0fb9b97f (old id 464333)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:13:04
• date last changed: 2018-11-21 21:03:25