Bisphosphonates for orthopedic applications. Studies in rat models

Abstract

Prosthetic loosening, bone graft resorption and osteonecrosis are examples of problems in orthopedic surgery caused by or augmented by bone resorption. Bone resorption is caused by osteoclasts. Osteoclasts can be inactivated with biphosphonates, a drug in clinical use against osteoporosis and osteolytic tumors. The bone resorption-reducing ability of bisphosphonates was analyzed in rat models. An implant with a moveable disk in contact with cortical bone was used to stimulate bone resorption induced by movement. Oscillating fluid pressure have also been suggested to cause bone resorption around joint implants. We used a plate implant where a soft tissue membrane adjacent to cortical bone was compressed intermittently, creating increased hydrostatic pressure that cause bone resorption. In these two models bone resorption was reduced, but the required dose was high. Since bisphosphonates have high affinity for bone mineral, topical administration is feasible. Using the fluid pressure plate, we exposed a bone surface for bisphosphonates for one minute after which we rinsed with saline. Bone resorption was reduced compared to controls. Bone graft resorption is a complication to revision arthroplasties and tumor surgery. We tested topical bisphosphonate treatment of structural allografts using a rat chamber model. The grafts were soaked in bisphosphonates or saline and subjected to host bone ingrowth. Control grafts were almost entirely resorbed, but bisphosphonate treated grafts appeared intact. The collapse of bone associated with osteonecrosis is caused by bone resorption following revascularisation. We tested structural allografts in rat chambers. During host bone ingrowth, vascularisation and subsequent bone resorption ocurred during systemic treatment with bisphosphonates or saline. The grafts from treated rats were less resorbed. In conclusion, bisphosphonates can reduce bone resorption induced by movement or fluid pressure in rats, although high doses were needed compared to doses used against osteoporosis. Topical treatment appears to be advantageous and could be administered prior to cementing an implant, and could also be used to prevent resorption of a structural bone graft. Systemic bisphosphonate treatment could be used to reduce bone resorption during the revascularisation phase following osteonecrosis. If bone resorption and thereby collapse of a joint segment could be prevented, joint destruction caused by osteonecrosis could perhaps be avoided.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Denna avhandling undersöker förutsättningarna för att stoppa nedbrytning av benvävnad med hjälp av bifosfonater i några ortopediska problemsituationer. Bifosfonater är en relativt ny grupp av läkemedel som hämmar nedbrytning av benvävnad. De binder effektivt till benmineral och i praktiken förblir de inbundna i skelettet tills benmineralet upplöses. Bifosfonater finns i tablettform men av intagen mängd tas endast cirka 0,7 % upp av tarmen. De är vattenlösliga och därför kan de utsöndras via njurarna utan att först behöva omformas i levern. I skelettet pågår en fortlöpande omsättning med nedbrytning och bildning av ben. Specialiserade celler, osteoklaster, står för nedbrytningen av benvävnaden. Osteoklaster bildas vid sammanslagning av flera ”förstadieceller”, de är därför stora och har flera cellkärnor. En aktiverad osteoklast kan binda till benvävnad ringformigt, likt en sugkopp. I det avgränsade utrymmet under ”sugkoppen” sänks sedan pH kraftigt så att kristallerna i benmineralet går i lösning och osteoklasten kan på så vis sönderdela benet. Eftersom osteoklaster är specialiserade på nedbrytning av ben är det bara osteoklaster som löser benmineral och därmed tar upp bifosfonat in i cellen. Där störs proteintillverkning och andra processer så att osteoklasten inaktiveras och så småningom dör. Bifosfonater används idag mot benskörhet, osteoporos. Genom att nedbrytningen av ben hämmas förskjuter man balansen mellan benbildning och bennedbrytning så att bentätheten ökas. Nedan följer en beskrivning av tre ortopediska problemsituationer, förutom osteoporos, där det vore gynnsamt att motverka osteoklastaktiviteten och bennedbrytningen med hjälp av bisfosfonater:



Proteslossning: Inom ortopedin är ledproteser ett framgångsrikt sätt att behandla smärtande leder som förstörts av artros eller andra sjukdomar. Ett stort problem är dock att proteserna efter en tid lossnar från sitt benfäste. Vid sådana lossningar finns oftast tecken på en inflammatorisk reaktion, kroppens generella ”reparationsprocess”. Det finns olika torier om vad som startar inflammationen: slitagepartiklar från protesdelarna, höga vätsketryck i ledhålan eller rent mekanisk ”ruckning” av protesdelarna. Oavsett vad som startar den inflammatoriska reaktionen orsakar den en aktiveringen av osteoklaster, som bryter ned benet i protesens närhet. Det är denna nedbrytning av det omgivande benet som gör att protesdelarna tappar sitt fäste.



Graftresorption: När protesdelarna lossnat kan nedbrytningen av det omgivande benet ha gått så långt att det är svårt att få bra fäste i skelettet med en utbytesprotes. En metod är då att förstärka protesfixationen med ett fastskruvat benblock, ett strukturellt bengraft. Även i andra situationer, t.ex. efter frakturer kan ett bengraft behöva användas. Tyvärr uppfattas ofta ett bengraft som ”dött” eller främmande av kroppen och riskerar därför att brytas ner av osteoklaster efter kort tid. Därmed kan ledprotesens eller frakturens stabiliteten återigen gå förlorad.



Osteonekros: Fraktur, behandling med kortison, dykning och graviditet är exempel på tillstånd där blodförsörjningen till ett ledhuvud kan försämras så att benvävnaden dör, osteonekros. Så småningom kan ledhuvudet falla samman så att leden förstörs. Denna kollaps beror inte i första hand på att benvävnaden dött, eftersom även död benvävnad kan motstå belastning. Anledningen är istället att när nya blodkärl växer in i den döda benvävnaden kommer även osteoklaster dit och bryter ned ben så att benspängerna försvagas.



I dessa tre ovan nämnda situationer skulle en hämning av osteoklasterna och därmed minskad bennedbrytning kunna förebygga senare problem. Vi undersökte förutsättningarna för det i råttmodeller, där vi på olika sätt framkallar nedbrytning av ben för att se om bifosfonater kan användas för att hindra bennedbrytning i liknande situationer.



I delarbete 1 använde vi en platta som framkallar ben nedbrytning, eller ben resorption, med hjälp av rörelse. Vi behandlade med bifosfonater i en dos som ungefär motsvarar vad som ges vid benskörhetsbehandling. Bentätheten hos de bifosfonatbehandlade råttorna ökade, men den rörelseframkallade benresorptionen under plattan påverkades inte. I delarbete 2 gav vi högre doser och fann då att det gick att minska benresorptionen som framkallats av den rörliga plattan, men det krävdes en hög dos som sannolikt skulle gett biverkningsproblem om man gett den i tablettform. I delarbete 3 använde vi en platta som framkallar benresorption med hjälp av vätsketryck istället för rörelse. Även här gick det att minska benresorptionen med en hög dos bifosfonater.



Eftersom bifosfonater binder till benmineral finns förutsättningar för att ge behandlingen lokalt om man blottar benet. Detta är en fördel om man måste behandla med en hög dos eftersom man då minskar risken för biverkningar. I delarbete 4 gav vi bifosfonatbehandlingen lokalt och fick minskad benresorption. I delarbete 5 använde vi en kammarmodell för att undersöka om lokal behandling med bifosfonater kan förhindra nedbrytning av ett bengraft medan nytt ben växer in. Så var det, de behandlade bengraften var intakta medan icke behandlade bengraft resorberades. I delarbete 6 använde vi samma modell för att studera om även generell bifosfonatbehandling med injektioner kunde förhindra benresorption, och så var också fallet, även i lägre doser.



Sammanfattnigsvis fann vi att det finns förutsättningar för att bifosfonater skall kunna förhindra bennedbrytningen kring ledproteser, men det verkar som om höga doser behövs. Lokal bifosfonatbehandling kan vara ett möjligt alternativ för att förhindra lossning av protesdelar samtidigt som man undviker biverkningsproblem. Lokalbehandling kan också vara ett sätt att undvika nedbrytning av strukturella bengraft. Slutligen finns även förutsättningar för att bifosfonatbehandling kan minska risken för kollaps i samband med osteonekros. Om kollapsen av det döda benet kan förhindras kanske blodkärlsbildningen och efterföljande bildning av nytt ben hinner ”återuppliva” ledhuvudet så att leden efter en osteonekros kan läka ut utan deformering eller andra komplikationer.

• author: Åstrand, Jörgen
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Docent Ljunggren, Östen, Uppsala
• organization: Orthopaedics (Lund)
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Orthopedics
• keywords: traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi, orthopaedics, Surgery, topical treatment, osteonecrosis, bone graft resorption, prosthetic loosening, Bisphosphonates, osteoclasts
• pages: 78 pages
• defense location: Föreläsningssal F1, University Hospital, Lund
• defense date: 2002-05-28 10:15:00
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Åstrand J, Aspenberg P. Alendronate did not inhibit instability-induced bone resorption. A study in rats. Acta Orthop Scand 1999; 70(1): 67-70 Article: II. Åstrand J, Aspenberg P. Reduction of instability-induced bone resorption using bisphosphonates. High doses are needed in rats. Acta Orthop Scand 2002; 73 (1): 24-30 Article: III. Åstrand J, Skripitz R, Skoglund B, Aspenberg P. A rat model for testing pharmacologic treatments of pressure related bone loss. Antiresorptive therapy in rats. Conditionally accepted, Clin Orthop Rel Res. Article: IV. Åstrand J, Aspenberg P. Topical, single dose Bisphosphonate treatment reduced bone resorption in a rat model for prosthetic loosening. Submitted. Article: V. Aspenberg P, Åstrand J. Bone allografts pretreated with a bisphosphonate are not resorbed. Acta Orthop Scand 2002; 73(1):20-23 Article: VI. Åstrand J, Aspenberg P. Systemic alendronate prevents resorption of necrotic bone during revascularization. A bone chamber study in rats. Submitted.
• id: 427322de-0f9d-4c48-b03e-15b60ef2e551 (old id 464652)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:15:34
• date last changed: 2018-11-21 21:09:55