Interplay between superantigens and immunoreceptors

Abstract

This thesis deals with the interactions between superantigens and their receptors. Superantigens are proteins that are secreted by various bacteria, such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes. Superantigens are able to cross-link T cells and antigen presenting cells by binding to the T cell receptor (TCR) and MHC class II. They bind as unprocessed antigens and activate up to 20 % of all T cells, which leads to release of cytokines, such as IL-2 and IFN-γ, as well as T cell proliferation. To understand how superantigens activate T cells it is important to know how they interact and bind to their receptors. In this work the focus has been on the Staphylococcal enterotoxins (SEs) SEH and SEA. SEA is rather well characterized biologically, while SEH is less characterized. To elucidate how different superantigens may be presented by MHC class II to the T cell the three dimensional structuresof both SEH and a variant of SEA in complex with MHC class II were determined by X-ray crystallography . The structures showed that SEH binds to the β-chain of MHC class II, while SEA is able to bind to both the α-chain and the β-chain. Thus, SEA can cross-link two MHC class II molecules on the APC, which is essential for an optimal T cell activation for SEA. SEH and SEA seem to have a similar way to bind to the β-chain of MHC class II and in both cases it is a zinc dependent interaction of high affinity. Traditionally, superantigens have been known to activate T cells dependent on the Vβ-part of the TCR are therefore said to possess a certain TCRVβ profile. SEH was found to be different since it did not activate T cells dependent on TCRVβ, instead SEH activates T cells dependent on the TCRVα, in particular TCRVα10. This has never been observed for any superantigen before. These new findings change the paradigm on how superantigens activate T cells and also illustrate a much greater biological complexity among superantigens than was previously known.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Alla människor blir dagligen utsatta för olika typer av främmande organismer som kan förorsaka kroppen skada. Därför har vi utvecklat celler som har till uppgift att "döda" och avlägsna allt främmande som kommer in i kroppen, det så kallade immunförsvaret. Immunförsvaret består av ett komplicerat nätverk av celler och molekyler som tillsammans skyddar oss om vi utsätts för invasion av bakterier, virus eller parasiter. Eftersom immunförsvaret är oerhört effektivt, har bakterier och virus utvecklat motmedel för att skydda sig. Ett exempel är så kallade superantigen.



Superantigen



Superantigener är molekyler som utsöndras av de vanligt förkommande bakterierna, Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes. Superantigener har en specifik förmåga att störa kroppens immunförsvar. Vid en vanlig virusinfektion aktiveras ungefär 1/100000 av kroppens mördarceller, T-cellerna, vilket är tillräckligt för att förgöra viruset. Om man istället får i sig en bakterie som utsöndrar superantigen, kommer ungefär 20 % av alla T-celler i kroppen att aktiveras. Ett sådant kraftigt immunsvar resulterar i att man blir sjuk. Bakterier kan komma in i kroppen t.ex. via infekterad mat. Bakterien hamnar i magsäcken/tarmen och där kan superantigenet ta sig igenom tarmväggen till kroppens blodomlopp. Blodomloppet är sammankopplat med det lymfatiska systemet där T-cellerna finns. Superantigener kan därmed aktivera T-cellerna vilket leder till att den drabbade personen vanligtvis får feber och blir kraftigt illamående. Superantigener är också kända för att orsaka förgiftningssymtom, exempelvis s.k. tampongsjuka. Man spekulerar även i om superantigener kan orsaka autoimmuna sjukdomar såsom ledgångsreumatism.



Min forskning



Jag har studerat hur superantigener fungerar för att förklara dess enorma kapacitet att aktivera T-celler. För att aktivera en T-cell måste superantigenet ge en signal till cellen. Detta sker genom att de binder till vissa receptorer på cellytan och sedan skickas en signal in i cellen. För att superantigenet skall kunna aktivera en stor andel av kroppens T celler måste den presenteras på ett korrekt sätt. Presentationen av superantigenet görs av en annan cell, den s.k. antigen-presenterande cellen.



MHC presenterar superantigener



På den antigen-presenterande cellen finns receptorer som binder superantigenet. Den viktigaste receptorn för superantigener är MHC. För att veta exakt hur superantigenet binds måste man studera dess tredimensionella struktur. Det finns inte så många studier av den tredimensionella strukturen av superantigener när de binder till MHC. Jag har därför i mitt arbete utrett hur två olika superantigener (SEH och SEA) presenteras av MHC. Den ena studien visar att SEH presenteras på ett annorlunda sätt än vad man förväntat sig. Tidigare har man trott att det finns ett universellt sätt för superantigener att presenteras på. Detta motbevisas i vår studie. Vi har kunnat visa att en stor del av de kända superantigenerna troligtvis presenteras på det här alternativa sättet.



Det andra superantigenet vars presentation vi studerat är SEA. Här har vi kunnat visa hur detta superantigenet kan presenteras av två MHC receptorer samtidigt för att effektivt aktivera T-celler. Detta är också något som förekommer hos många av de kända superantigenerna.



SEH aktiverar T celler på ett nytt sätt



Efter att ha studerat presentation av superantigener ville vi också undersöka hur komplexet superantigen-MHC binder till receptorer på T-celler. Man vet att aktivering av T-celler sker genom att superantigener binder till en receptor som kallas T-cellsreceptorn. Man har i många studier visat att superantigener alltid binder till den ena delen av av T-cellsreceptorn, den s.k. beta-domänen, när den aktiverar T cellen. Vi valde därför att studera hur SEH aktiverar T celler via beta-domänen. Vi kunde konstatera att SEH band till den andra delen av T-cellsreceptorn, alfa-domänen. Detta är troligen en viktigt upptäckt för superantigenernas biologiska funktion men också i hänseende av utvckling av vaccin mot superantigener med hjälp av information om hur superantigener binder till T-cellsreceptorn. Vi har ännu inte studerat om även andra superantigener kan aktivera T-celler via alfa-domänen, men det är rimligt att tro att så är fallet.



Superantigener kan motverka cancer



Trots alla sjukdomar superantigener orsakar, så kan man eventuellt utnyttja superantigenets kraftiga förmåga att aktivera T-celler vid cancerterapi. Man kopplar då en antikropp, som känner igen tumören, till superantigenet, vilket resulterar i att dessa superantigener ansamlas vid tumören istället för att röra sig fritt i kroppen. Detta leder i sin tur till att mördarceller kommer att aktiveras vid tumören och förgöra den. Detta har testats med stor framgång i mus och testas för närvarande i människa.



Slutsats



Jag har i den här avhandlingen studerat superantigenens förmåga att samspela med kroppens immunförsvar. Mitt fokus har varit på superantigenet SEH och dessa studier visar att vi nu måste revidera två viktiga teorier för hur superantigener aktiverar T-celler. Det första är att superantigener kan binda på minst två olika sätt till MHC när de presenteras för T-cellen och det andra är att superantigener inte alltid aktiverar T-cellen via beta-domänen på T-cellsreceptorn, utan även kan använda alfa-domänen. Detta gör superantigenernas funktion mer komplex än man tidigare trott, men också mer sanningsenlig.

• author: Lindkvist, Karin
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof. Fraser, John D
• organization: Medical Structural Biology (research group)
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Biological Sciences
• keywords: serology, Immunology, TCR, MHC class II, X-ray crystallography, superantigen, staphylococcal enterotoxin, Biofysik, transplantation, Immunologi, serologi, Biophysics
• pages: 84 pages
• defense location: Room A , Chemical centre
• defense date: 2003-05-16 10:15:00
• ISBN: 91-628-5599-9
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: M. Håkansson, K. Petersson, H. Nilsson, G. Forsberg, P. Björk, P. Antonsson and L.A. Svensson (2000), J.Mol.Biol., 302, 527-537. Article: Crystal structure of a superantigen bound to MHC clas's II display's zinc and peptide dependence. Article: K. Petersson, M. Håkansson, H. Nilsson, G. Forsberg, L.A. Svensson, A. Lilja's and B. Walse (2001) EMBO J., 20, 3306-3312. Article: Crystal structure of a variant of SEA in complex with human MHC clas's II reveal's the ability of SEA to cros's-link MHC clas's II molecule's. Article: K. Petersson, M. Thunnissen, G. Forsberg and B. Walse. (2002) Structure, 10, 1619-1626. Article: Staphylococcal enterotoxin H induce's Vα-specific expansion of T cell's. Article: K. Petersson, H. Pettersson, N-J. Skartved, B. Walse and G. Forsberg. (2003) J.Immunol., 170, 4148-4154.
• id: 5cb7260e-39bf-4d3c-881a-8fe31e05c7f4 (old id 465727)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:17:32
• date last changed: 2018-11-21 21:10:06