Angiotensin converting enzyme inhibition and aspirin in congestive heart failure

Abstract

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors act by decreasing production of angiotensin II and by potentiating the effects of bradykinin by inhibition of its breakdown. Bradykinin exerts part of its effects via vasodilating prostaglandins. Since the cyclooxygenase (COX)-inhibitors, e.g. aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, block the formation of prostaglandins patients may not receive full advantage of ACE-inhibition if they are treated with an ACE-inhibitor and a COX-inhibitor. In study I the renal effects of low-dose aspirin and the NSAID diclofenac in patients with congestive heart failure treated with ACE-inhibitors were evaluated. A single dose of diclofenac was found to significantly impair the renal function. No differences were found between low-dose aspirin and placebo.



In study II the negative renal effects of COX-inhibitors in elderly, healthy subjects treated with an ACE-inhibitor after activation of the renin-angiotensin system were quantified. Activation of the renin-angiotensin system was achieved by pre-treatment with a diuretic and an ACE-inhibitor. Diclofenac induced reductions in renal function and after pre-treatment the reductions were even more pronounced.



Angiotensin-receptor blockers (ARBs) block the angiotensin II action with no significant effect on bradykinin. Consequently, ARBs should not affect prostaglandin synthesis and not interact with COX-inhibitors the same way as ACE-inhibitors do. In study III elderly, healthy volunteers had pre-treatment as in study II but during one of the pre-treatment periods an ARB was given together with the diuretic. Surprisingly, no significant differences were found in renal impairment between ACE-inhibitors and ARBs.



Study IV investigated the dose dependency of renal effects of aspirin with ACE-inhibitor treatment. Elderly, healthy volunteers were pre-treated as in study II and were randomised into two groups: one group received doses of placebo and 160 mg, the other group received doses of 80 mg and 320 mg. The results showed a clear dose dependency for the renal effects of aspirin. The renal effects were of clinical importance from a dose of at least 160 mg.



In summary, this thesis suggests that NSAIDs should be avoided in patients with congestive heart failure, or only used under strict supervision. ACE-inhibitors and ARBs are equally sensitive to renal impairment from COX-inhibitors and aspirin shows a clear dose dependent interaction with ACE-inhibitors on renal function. If treatment with aspirin is mandatory a dose equal to or lower than 80 mg should be used.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vid hjärtsvikt är hjärtats pumpförmåga nedsatt och kroppens vävnader kan ej förses med tillräckligt mycket blod utan kompensatoriska förändringar i kroppen. Dessa kompensationsmekanismer är kortvarigt ändamålsenliga men skjuter snabbt över målet vid hjärtsvikt och förvärrar istället symptomen. Under de senaste åren har behandlingen av hjärtsvikt därför kommit att inriktas mot kompensationsmekanismerna. Angiotensin converting enzyme (ACE) katalyserar bildningen av angiotensin II som verkar kärlsammandragande i kroppen och minskar njurens utsöndring av vatten och salt och försämrar därigenom hjärtsvikten. ACE-hämmare minskar bildningen av det skadliga angiotensin II och har efter flera stora studier en väl etablerad roll som basbehandling av hjärtsvikt och ges därför till flertalet patienter med hjärtsvikt. En del av ACE-hämmarnas effekt sker via minskad nedbrytning av bradykinin som är ett mycket potent kärlvidgande ämne. En del av bradykinins effekt sker i sin tur via prostaglandiner.



Den vanligaste anledningen till hjärtsvikt hos patienter yngre än 75 är genomgången hjärtinfarkt. Hjärtinfarkt orsakas av blodproppsbildning i hjärtats egna blodkärl, kranskärlen. Genom att hindra blodplättarna från att slå sig samman kan risken för blodproppsbildning i kranskärlen minskas. Detta kan göras med acetylsalicylsyra, d v s en vanlig värktablett med antiinflammatoriska egenskaper. Acetylsalicylsyra (ASA) har visat sig vara en effektiv behandling efter hjärtinfarkt eller kärlkramp och ges till alla patienter, som tolererar den, med sjukdomar i kranskärlen. Acetylsalicylsyra verkar genom att hämma bildningen av prostaglandiner via hämning av enzymet cyklooxygenas (COX). Förutom ASA räknas också vanliga värktabletter, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) till de s k COX-hämmarna.



Eftersom en del av ACE-hämmarnas effekter sker via ökning av prostaglandiner finns risk att ACE-hämmare och ASA kan motverka varandra. Ett stort antal patienter behandlas med bägge medicinerna samtidigt och det finns följaktligen en möjlighet att dessa patienter inte får full effekt av sin ACE-hämmare.



De studier som gjorts inom området visar motsägelsefulla resultat. Njureffekter av behandling med ASA och ACE-hämmare har dock ej studerats tidigare vilket är förvånande då effekten av bradykinin rapporterats vara som mest uttalad i njuren. Därför valdes att studera njureffekterna.



I studie I rekryterades patienter med hjärtsvikt orsakad av kranskärlssjukdom och behandlade med ACE-hämmare. Studien utfördes som en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie där alla patienter erhöll placebo och COX-hämmaren diklofenak, som användes som modellsubstans, efter lätt övervätskning. Resultaten visade att diklofenak minskade njurens filtrationsförmåga (GFR) med 40% jämfört med placebo. Innan den randomiserade delen genomfördes en öppen undersökning då patienterna stod på sin vanliga behandling med ASA. Några signifikanta effekter på njurfunktionen kunde dock ej ses av ASA.



I studie II undersöktes njureffekterna av diklofenak hos friska frivilliga i samma åldersgrupp som patienterna i studie I. Resultaten visade att diklofenak försämrade njurfunktionen även hos dessa äldre friska. I del 2 av studien uppnåddes en aktivering av kroppens kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt genom att förbehandling under sex dagar med vattendrivande medicin. Försökspersonerna åt också ACE-hämmare, enalapril, under förbehandlingen. Förbehandlingen gavs för att efterlikna situationen i kroppen, och framförallt njurarna, vid hjärtsvikt men med normalt hjärta. Efter förbehandling med vattendrivande medicin och ACE-hämmare försämrade diklofenak njurfunktionen ytterligare.



Angiotensinreceptorblockerare, ARB, minskar angiotensin II genom att blockera inbindningen till dess receptor men utan påverkan på bradykinin. Därför borde inte COX-hämmare påverka njurfunktionen på samma sätt vid behandling med ARB som vid behandling med ACE-hämmare. I studie III genomgick därför äldre, friska frivilliga förbehandling på samma sätt som i studie II vid två tillfällen men vid ena tillfället gavs istället en ARB, losartan. Något oväntat sågs dock ingen skillnad i njurfunktionen mellan ACE-hämmare och ARB efter diklofenak.



De studier som gjort tidigare inom området har, som tidigare nämnts, visat motsägelsefulla resultat. Vid genomgång visar det sig att resultaten vanligen varierar med vilken dos som använts. I studie IV undersöktes därför hur effekten av ASA på njurfunktionen vid ACE-hämmarebehandling är dosberoende. Friska frivilliga delades in i två grupper som efter förbehandling med vattendrivande och ACE-hämmare erhöll ASA i två olika doser, 0 och 160 mg respektive 80 och 320 mg. Resultaten visar på en tydlig dosberoende effekt där 160 och 320 mg gav kliniskt betydelsefull försämring.



Sammanfattningsvis visar avhandlingsarbetena att NSAID bör undvikas till patienter med hjärtsvikt och att risken för att full effekt inte fås av ACE-hämmare vid samtidig behandling med COX-hämmare är lika stor vid behandling med ARB. Effekten av ASA på njurfunktionen är dosberoende och om samtidig ASA-behandling ej kan undvikas bör dosen ej vara högre än 80 mg. Det slutgiltiga svaret på om ASA helt ska undvikas vid samtidig ACE-hämmarbehandling kan endast fås av prospektiva studier på stora patientmaterial.

• author: Juhlin, Tord
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Dickstein, Kenneth, University of Bergen, Norway
• organization: Cardiology Research Group (research group)
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: clinical trial, ARBs, renal function, congestive heart failure, ischaemic heart disease, NSAIDs, ACE-inhibitors, aspirin, dose dependency, Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet
• pages: 154 pages
• defense location: Lecture Hall of Department of Internal Medicine, Entrance 35, Malmö University Hospital
• defense date: 2004-12-11 09:15:00
• ISBN: 91-628-6334-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Juhlin T, Björkman S, Gunnarsson B, Fyge Å, Roth B, Höglund P. Acute administration of diclofenac, but possibly not long term low dose aspirin, causes detrimental renal effects in heart failure patients treated with ACE-inhibitors. Eur J Heart Failure 2004. In press. Article: II. Juhlin T, Björkman S, Höglund P. Cyclooxygenase inhibition causes marked impairment of renal function in elderly treated with diuretics and ACE-inhibitors. Eur J Heart Failue. Accepted for publication. Article: III. Juhlin T, Erhardt LR, Ottosson H, Jönsson BAG, Höglund P. Treatments with losartan or enalapril are equally sensitive to renal deterioration from cyclooxygenase inhibition. Submitted. Article: IV. Juhlin T, Jönsson BAG, Höglund P. Adverse renal effects even after low doses of aspirin with concomitant ACE-inhibitor treatment. Submitted.
• id: 2575f4ea-51ec-47e1-89b8-1f385e3dbbeb (old id 467589)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:04:11
• date last changed: 2018-11-21 21:08:49