Development of Magnetomotive Ultrasound Imaging

Abstract

The earlier abnormalities coupled with disease can be discovered in the body, the larger is the chance to survive the disease. Molecular imaging is a growing research field which aims to detect these abnormalities at a molecular level, when the chance of survival is still high. The main idea of molecular imaging is to use target specific contrast agents that accumulate at the diseased region at a detectable concentration. Nanoparticles have shown to be very suitable as molecular imaging contrast agents due to their small size, which enable them to cross biological barriers and to bind to the biological entity of interest.



In this thesis has the potential of magnetomotive ultrasound (MMUS), a new ultrasound imaging technique which enables detection of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs), been examined. Nanoparticles are too small to be detected with conventional ultrasound since their small size make them unable to backscatter ultrasound at a detectable level. Instead, MMUS imaging makes profits of the induced movement, created when a time-varying magnetic field is applied to a sample containing SPIONs. As the particles start to move, their surrounding will move and ultrasound is used to detect this motion.



In the first study (paper I), was a frequency and phase tracking MMUS algorithm developed. The algorithm is able to filter out the nanoparticle movement from other artifactual movements and the location of the nanoparticles may then be revealed. To evaluate the potential of the developed algorithm, phantom studies (paper I, II and IV) were performed. Different parameters such as the nanoparticle concentration and the magnetic field frequency were altered in order to examine their impact on the magnetomotive displacement. Simulations were performed, where models of experimental setups were created. The results from the simulations were verified with the experimental findings (paper II and IV) and a good agreement was found.



Moreover, to evaluate the potential of MMUS to be used in health care, animal studies have been performed (paper III, V and VI). In this thesis, the MMUS technique was evaluated in a clinical relevant model, where SPION-laden sentinel lymph nodes (SLNs) in rats were imaged. In this model MMUS was thought to serve as a complementary imaging modality to standard methods, providing high-resolution bedside surgical guidance during SLN surgery in breast cancer or malignant melanoma. In order to test the model in a clinical scenario, prestaging of the SPION-laden SLNs was done with MRI or PET (paper III and VI, respectively), thereafter MMUS imaging was performed.



The results, both from the phantom and the animal studies, have shown to be very promising. Displacement in the sub-micrometer range has been detected in all studies. Although displacement artifacts have been more than two orders of magnitudes larger than the MMUS signal, the algorithm has been able to provide a clear representation of the location of the SPION-laden regions (e.g. paper III and V). This indicates that the MMUS technique has potential for future clinical use.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Ju tidigare man kan upptäcka sjukdomskopplade förändringar i kroppen, desto större är chansen att bli frisk och överleva sjukdomen. Molekylär avbildning är ett nytt forskningsfält som vuxit fram de senaste årtiondena som svarar mot detta önskemål. Målet är att så tidigt som möjligt kunna avbilda de förändringar som ger upphov till sjukdomen, snarare än att som idag, avbilda effekterna av dem (t ex förändringar i anatomi eller i blodflöde). Målsökande molekyler, så som exempelvis antikroppar, binds in till ett kontrastmedel som i sin tur binder in till exempelvis tumörvävnad. På så sätt kan förändringar som sker på en cellulär eller molekylär nivå tidigt i sjukdomsprocessen detekteras. Tekniken förväntas ha stor betydelse inom t.ex. cancerdetektion, individanpassad behandling, läkemedelsutveckling samt för att få förståelse för hur sjukdomar som cancer uppkommer.



Medicinska avbildningstekniker som MRI, PET och optiska tekniker har utvecklats mest då det gäller molekylär avbildning, medan utvecklingen för ultraljud inte varit lika stark. Anledning till detta är att ultraljudskontrastmedel idag består av mikrometerstora bubblor som p.g.a. sin storlek är begränsade till att befinna sig i blodbanan och därför inte kan användas för att avbilda och detektera processer utanför denna. Bubblorna tenderar att släppa från de ställen de fäst in till då kraften från blodflödet drar loss dem, vilket försvårar detektionen av sjukdomsdrabbade områden.



Ultraljud är den avbildningsteknik som används mest inom sjukvården idag. Tekniken är lättillgänglig, billig, helt ofarlig och bilderna visas direkt på skärmen istället för att man skapar dem i efterhand som man gör med de flesta andra avbildningstekniker. Ska molekylär avbildning bli en del i rutinundersökningarna i framtidens sjukvård bör ultraljud vara med som en av standard-avbildningsteknikerna inom området.



För att kunna komma runt problemen med kontrastmedelsbubblorna är nya ultraljudstekniker under utveckling. Denna avhandling behandlar en sådan ny ultraljudsmetod; magnetomotorisk ultraljudsavbildning. Då det här doktorandarbetet påbörjades hade tekniken mer eller mindre precis presenterats och teknikens möjligheter var outforskade. Istället för att använda sig av mikrobubblor används magnetiska järnoxid-nanopartiklar som kontrastmedel i magnetomotorisk ultraljudsavbildning. Samma typ av nanopartiklar används idag som MRI-kontrastmedel och partiklarna är lagom stora för att kunna användas för molekylär avbildning. Dock är partiklarna för små för att avbildas med ultraljud, men genom att förflytta dem med ett magnetfält skapar man en rörelse i partiklarnas omgivning som går att detektera med ultraljud. En matematisk metod, en algoritm, som kan filtrera ut denna rörelse och undertrycka andra rörelsestörningar har utvecklas och algoritmen kan visa var partiklarna finns i form av färg i den i övrigt svartvita ultraljudsbilden.



Den magnetomotoriska tekniken och den utvecklade algoritmen undersöktes först grundligt i ett plastmaterial som har samma materialegenskaper som mänsklig vävnad (så kallade fantomstudier). Detta gjordes för att se hur rörelsen från de magnetiska järnoxid-nanopartiklarna betedde sig då olika parametrar, så som styrkan på magnetfältet och dess frekvens, ändrades. För att få ännu bättre förståelse för vad som påverkade rörelsen byggdes en modell av den experimentella uppställningen i ett datorprogram. Därefter jämfördes resultaten från datamodellen med resultaten från den experimentella modellen.



För att utforska möjligheten att kunna använda den nya ultraljudstekniken i sjukvården så undersöktes sedan om järnoxid-nanopartiklar i lymfnoder, eller mer specifikt i portvaktkörteln, gick att detektera i råttor. Lymfnoder är en del av lymfsystemet som har till uppgift att dränera överflödig vätska, lymfa, från kroppens vävnader och att föra den tillbaka till blodsystemet. Lymfnoderna sitter i grupper längs med lymfkärlsnätverket i vilket lymfan färdas och de har till uppgift att filtrera lymfan från mikroorganismer och andra små partiklar. Portvaktskörtlen är den första lymfnoden som dränerar tumörer hos cancerformer som sprids via lymfsystemet, exempelvis bröstcancer och malignt melanom (hudcancer). Om cancern har spridit sig är sannolikheten över 99 % att det finns cancerceller i portvaktskörtlen. Därför är det viktigt att hitta denna och undersöka den.



Djuren i studierna i den här avhandlingen var råttor som injicerades med nanopartiklar i ena baktassen. Lymfnoden i knäet som dränerade injektionsstället, filtrerade ut nanopartiklarna från lymfan så att de samlades upp i lymfnoden. Därefter undersöktes djuren med magnetomotoriskt ultraljud.

Resultaten från både fantomstudierna och djurstudierna har sett mycket lovande ut. Även om rörelsestörningarna från t.ex. hjärtslag och andning hos djuren har varit mer än 150 gånger större än nanopartikelrörelsen så har algoritmen klarat av att filtrera ut denna och tydligt kunnat visa vart partiklarna har befunnit sig.

I studierna som ingått i den här avhandlingen har inte några antikroppar eller andra molekyler som kan binda in till sjukdomsdrabbade områden använts, utan det är teknikens kapacitet som har testats. Genom att koppla inbindningsmolekyler till järnoxid-nanopartiklarna skulle en ny dimension av möjligheter och tillämpningar kunna öppnas upp i morgondagens vård.

• author: Evertsson, Maria
• supervisor: Tomas Jansson
• opponent: Dr Mulvana, Helen, School of Engineering, University of Glasgow, Scotland
• organization: Department of Biomedical Engineering
• publishing date: 2016
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Medical Engineering
• keywords: Magnetomotive ultrasound, molecular imaging, contrast angents, multimodal imaging, sentinel lymph node
• defense location: Lecture hall E:1406, building E, Ole Römers väg 3, Lund University, Faculty of Engineering LTH, Lund
• defense date: 2016-04-22 09:15:00
• ISBN: 978-91-7623-745-8
• ISBN: 978-91-7623-746-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: c90d78c1-7501-4bcc-9cc2-fec0b8fa3cd8 (old id 8865582)
• date added to LUP: 2016-04-04 14:34:31
• date last changed: 2024-02-13 14:52:58