@book{dc18a426-3134-46a2-8e08-71a77be10fb9,
  abstract     = {{Denna berättelse om Synergi mellan Strål- och Immun-Terapi har sitt ursprung i resultaten av försök som utfördes år 2001 vilka avsåg att kombinera tumörvaccin-behandling med strålterapi av Fischer-344 råttor med gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.<br/>Med 3 omgångar tumörvaccin   kombinerat med endast en fraktion strålterapi á 5Gy, överlevde sex av  åtta  behandlade  djur (ca.75%). Detta dramatiska resultat för en tidigare obotbar tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumörbehandlings regim med immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.<br/>Nu efter 20 år har det börjat rapporteras om kliniska studier som visar att immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling också fungerar med läkemedel, så kallade immunkontrollpunktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1 receptorer så att mördarcellerna, de cytotoxiska T-lymfocyterna CTL, mer effektivt kan eliminera cancercellerna. <br/>Sammanfattningsvis visar studier att cancerpatienter med återkommande inoperabla huvud-och hals tumörer som återbehandlats efter tidigare konventionell strålbehandling och kemoterapi, med framgång behandlats med Hypo-fraktionerad strålbehandling (HFRT) á 8 Gy/fr. Behandlingen administrerades i en, två eller tre fraktioner, med en fraktion per vecka tillsammans med Nivolumab anti-PD1 immunoterapi. Det objektiva tumör--responset  med 3 fraktioner var över 80 %,  och med endast en 8 Gy-fraktion strålning noterades 57 % respons  (Koukourakis et al., 2023).<br/>Patienter som efter konventionell radikal kemo-radioterapi fått lokalt åter-kommande icke-småcellig lungcancer har behandlats med anti-PD-1-immuno-terapi i kombination med en eller två 8Gy-fraktioner strålterapi. <br/> Svarsfrekvensen med kompletta remissioner (CR) var 27,2 %, medan den partiella tumörregressionen (PR) med mer än 80 % av initiala dimensioner noterades hos 54,6 av patienterna. Resultatet av detta immuno-radioterapi schema  gav 81,8 % objektiva svarsfrekvenser (OR=CR+PR) (Filippatos et al., 2023).<br/><br/>Del II presenterar ett nytt tumör-behandlingskoncept med ”Pre-kirurgisk intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling kombinerad med immunterapi” <br/><br/>Intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling innebär:<br/>•Optimal absorberad dos 6–8 Gy per fraktion. <br/>•Doser &gt;10 Gy kan öka immunsuppressiva mekanismer (Treg-aktivering).<br/>•Tidsintervall på upp till en vecka mellan fraktionerna.<br/>•Möjlighet att lägga till annan behandling tex immunterapi i intervallen mellan   stråfraktionerna. <br/><br/>Intermittent-Strålbehandling påverkar tumörmikromiljön genom att:<br/>•Producera DNA-skador och mutationer som producerar nya tumörspecifika antigen (neo-antigen) som omvandlar den bestrålade tumören till ett ”in situ-vaccin”. <br/>•Neo-antigen utveckling kräver tid och därför är intermittenta tids-intervall mellan strålfraktionerna biologiskt motiverade.<br/>•Frisätta immunstimulerande signaler <br/>(tex DAMP, HMGB1, ATP, Typ 1-interferon).<br/>•Aktivering av Dendritceller.<br/>•Ökad produktion och infiltration av CD8+ cytotoxiska T-celler i tumören. <br/>•Minska immunsuppressionen genom inaktivering av MDSC (myeloida suppressorceller) och minskad Treg-dominans vid doser &lt;10 Gy/fr.<br/> <br/>Hypertermi (HT ca 41–44 °C) gör tumörceller mer känsliga för strålning (RT). Kliniska studier visar bättre respons och fler kompletta remissioner med kombinationen RT+HT jämfört med enbart strålning (RT) utan att öka allvarliga biverkningar.<br/>Hypertermi i kombination med strålterapi fungerar som immunförstärkare (immunoadjuvant) med ökad aktivitet hos immunceller (Cytotoxiska T-celler, NK-celler och Dendrit-celler). Dessutom stimuleras tumörens antigena presentation och frisättning av DAMP-signaler vilket medför att “kalla” tumörer blir “heta” (mer immunoreaktiva). Vidare minskar immunhämningen i tumörmiljön. <br/>Kombinationen Strålning + hypertermi ger en starkare effekt än strålmig och Hypertermi var för sig. Denna synergisamverkan bidrar till:<br/>•Ökad immunogen tumörcelldöd<br/>•Förbättrat blodflöde och syresättning i tumören<br/>•Minskad tumör immunsuppression<br/>•Aktivering av immunsystemet <br/>•Ökar T-cellsinfiltration i tumören <br/>       I jämförelse med ICI immunterapi kan strålning + Hypertermi vara lika effektivt eller bättre än strålning + ICI immunterapi (t.ex. PD-1) vilket medför att Hypertermi  kan ersätta eller komplettera ICI immunterapi vilket kan minska behandlings kostnader och ge färre biverkningar. <br/><br/>Sammanfattnings föreslås en Ny behandlingsstrategi med:<br/> Pre-operativ intermittent strålbehandling + hypertermi som skulle kunna:<br/>•Förbättra tumörkontroll före operation och minska risken för metastaser<br/>•Aktivera immunförsvaret och minska risken för recidiv<br/>•Minska behovet av dyra ICI läkemedel <br/>      Möjligen kan tillägg med vitamin-A minska tumör-suppressionen av omogna MDSC och därmed öka den terapeutiska effekten av CTL. <br/><br/>Kliniska försök med Strålbehandling i kombination med  Elektroporation har i huvudsak genomförts med irreversibel elektroporation IRE. <br/><br/>Genom att anpassa pulsamplituden mellan varje elektrisk puls till förändringen i vävnadens ledingsförmåga begränsas den irreversibla elektroporationen så att en del celler erhåller reversibel elektroporation och bibehåller sina immunologiska egenskaper, vidare begränsas uppkomsten av skador på frisk vävnad (Persson, 2019).<br/>Pre-kirurgisk strålbehandling kombinerad med Dynamisk El-puls behandling skapar ett in situ-vaccin vars immuneffekt kan boostas med Hypertermi och ATRA (se kap IV) eller annan immunstimulerande behandling.  Om efterföljande operation kräver ytterligare behandling kan behandlingen upprepas.<br/><br/>Diagnoser med Särskilt stark evidens för Intermittent Strål-ImmunoTerapi:<br/>•icke-småcellig lungcancer <br/>•melanom<br/>•njurcancer<br/>•huvud-halscancer (ev. med kirurgi)<br/>•vissa CNS-tumörer och metastaser<br/>Stor potential för tumörer som traditionellt svarar dåligt på immunterapi<br/>•prostatacancer<br/>•pancreascancer<br/>•glioblastom<br/><br/>Del III behandlar möjligheten att kombinera Brachyterapi med Adjuvant Immunterapi vilket faller mycket väl in i regimen Preoperativ imtermittent strål-  och Immun-Terapi. En tänkbar BT behandlings regim är en initial  6-8 Gy strål-fraktion och intermittent efterföljande immunterapi med anti-CTLA4 för att dämpa immunosuppessionen av Treg,  MDSC och  anti-PD1/PDL1 för att gynna CD8+ T-lymfocyternas CTL-aktivitet  (även  HPV vaccin skulle kunna användas).<br/>       Efter att den terapeutiska effekten av den första behandlingsomgången kontrollerats kan behandlings parametrarna för påföljande veckas behandling fast ställas.<br/>      Behandligsomgångarna ka fortsätta tills komplett remission uppnås.                                                                                       Även hypertermi skulle kunna kombineras med BT. Ballong metoden skulle kunna modifieras till temperaturer i ballongen kring 43-44 ℃ att användas i intervallen vid intermittent Brachy-Hypertermi behandling i de kropps kaviteter som behandlas.<br/><br/>References<br/>Filippatos, K., Koukourakis, I. M., Anevlavis, S., Giaktzidis, A. &amp; Koukourakis, M. I. 2023. "Ultra-Hypofractionated Re-Irradiation with Anti-PD-1 Immunotherapy for Locoregionally Recurrent (after Radical Chemo-Radiotherapy) Non-Small Cell Lung Cancer."  Cancers 15 (20):5083. doi: 10.3390/cancers15205083.<br/>Koukourakis, I. M., Giakzidis, A. G. &amp; Koukourakis, M. I. 2023a. "Anti-PD-1 immunotherapy with dose-adjusted ultra-hypofractionated re-irradiation in patients with locoregionally recurrent head and neck cancer."  Clinical and Translational Oncology 25 (10):3032-3041. doi: 10.1007/s12094-023-03172-y.}},
  author       = {{Persson, Bertil R}},
  keywords     = {{strålterapi; tumörvaccin; immunrespons; Tumörens mikromiljö; immunosuppression; CTLA-4; anti PD1; Pre-Kirurgisk; Elektrisk Puls Terapi; BrachyTerapi; Immun-Terapi}},
  language     = {{swe}},
  month        = {{05}},
  publisher    = {{Medical Radiation Physics, Lund University}},
  title        = {{Synergin mellan Strål- och Immun-Terapi : Nästa Generation av Tumörterapi?}},
  url          = {{https://lup.lub.lu.se/search/files/250424961/All_SSIT_V2621-18.pdf}},
  volume       = {{2026-007}},
  year         = {{2026}},
}