Skip to main content

LUP Student Papers

LUND UNIVERSITY LIBRARIES

Exploration of novel genes contributing to pathogenesis of type 2 diabetes in human pancreatic islets

Zhang, Mengze (2013) MOBN15 20122
Degree Projects in Molecular Biology
Abstract
ABSTRACT

The prevalence of diabetes keeps increasing around the world, of which type 2 diabetes (T2D) accounts for 90%. Both lifestyle and genetic factors contribute to pathogenesis of the disease. A significant proportion of the basic research on T2D focuses on the genetic components and susceptibility genes especially on the insulin secretion.
Herein, we functionally examined 4 T2D candidate genes: Glycine receptor subunit alpha-1 (GLRA1), Protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 1A (PPP1R1A), Family with sequence similarity 105, member A (FAM105A) and Phosphatidylinositol-specific phospholipase C, X-domain containing 3 (PLCXD3). The selection of these candidate genes were based on a correlation of gene expression with... (More)
ABSTRACT

The prevalence of diabetes keeps increasing around the world, of which type 2 diabetes (T2D) accounts for 90%. Both lifestyle and genetic factors contribute to pathogenesis of the disease. A significant proportion of the basic research on T2D focuses on the genetic components and susceptibility genes especially on the insulin secretion.
Herein, we functionally examined 4 T2D candidate genes: Glycine receptor subunit alpha-1 (GLRA1), Protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 1A (PPP1R1A), Family with sequence similarity 105, member A (FAM105A) and Phosphatidylinositol-specific phospholipase C, X-domain containing 3 (PLCXD3). The selection of these candidate genes were based on a correlation of gene expression with higher insulin secretion (positive correlation) and lower blood HbA1c level (negative correlation) from human pancreatic islets.
siRNA silencing of GLRA1, PPP1R1A, PLXCD3 and FAM105 in INS-1 cells showed high knockdown efficiency (70-90%). Insulin secretion in response to 2.8 mM and 16.7 mM glucose after siRNA transfection showed a significant reduction (p < 0.5) compared to the negative control, whereas, silencing of GLRA1 had no influence on insulin secretion. Analysis of the insulin content in transfected cells did not show any difference compared to the siRNA negative control.
By searching for genes whose expression in human islets was associated with low HbA1c and normal insulin secretion we identified and functionally confirmed PPP1R1A, FAM105A and PLCDX3 as potential regulators of islet function in man. (Less)
Abstract (Swedish)
Populärvetenskaplig sammanfattning

Det finns två huvudsakliga typer av diabetes, typ 1 (T1D) och typ 2 (T2D), samt flertalet mindre vanliga former av diabetes t.ex. MODY. I bukspottkörtelns β-celler produceras insulin, vilket är det mest centrala hormonet i regleringen av blodsockret som verkar genom att öka cellernas upptag av socker från blodet. T2D, tidigare kallad åldersdiabetes, beror till stor del av livsstilsfaktorer och orsakas bland annat av att effekten av insulin avtar. Då resistensen mot insulin ökar i vävnaderna, vilket sker till exempel vid övervikt, krävs en ökad utsöndring av insulin från β-cellerna för att kunna hålla blodsockret på en normal nivå. Diabetes utvecklas då β-cellerna inte längre kan kompensera för den... (More)
Populärvetenskaplig sammanfattning

Det finns två huvudsakliga typer av diabetes, typ 1 (T1D) och typ 2 (T2D), samt flertalet mindre vanliga former av diabetes t.ex. MODY. I bukspottkörtelns β-celler produceras insulin, vilket är det mest centrala hormonet i regleringen av blodsockret som verkar genom att öka cellernas upptag av socker från blodet. T2D, tidigare kallad åldersdiabetes, beror till stor del av livsstilsfaktorer och orsakas bland annat av att effekten av insulin avtar. Då resistensen mot insulin ökar i vävnaderna, vilket sker till exempel vid övervikt, krävs en ökad utsöndring av insulin från β-cellerna för att kunna hålla blodsockret på en normal nivå. Diabetes utvecklas då β-cellerna inte längre kan kompensera för den minskade effekten av insulin med en ökad produktion av densamma. Många av de gener som är inblandade i utvecklingen av T2D är fortfarande okända.

I detta projektförslagvill vimed hjälp av enny metodsöka efter nyakandidatgener som är involveradei patogenesen avT2D. Vår hypotes är attuttrycket avgener associerade medhögreinsulinutsöndring och lägre HbA1ckan antydaen viktigroll i kontrollen av blodsockernivån och av β-cellernas funktion. Vi har vid tidigare studier av korrelation mellan pankreasöars genuttryck med HbA1c nivåer och insulin sekretion funnit att518generuppvisar sådan korrelation.Virankardessa generbaserat på deraskorrelation ochde tio gener som uppvisar högst korrelation har valts för föreslagna studier (GLRA1, PPP1R1A, FAM105A, ATP2A3, PLCXD3, SYT13, MCF2L2, ENO, PTENochPFKFB2).

I detta projekt avser vi att ta bort genuttrycket av de kandidatgenerna i en klonalß-cellinje samt i mänskligaöar med avsikt att studera dessas påverkan på cellernas insulinutsöndring. De gener med påvisad betydelse förinsulinutsöndringkommer ytterligarestuderasför att belysaverkningsmekanismenförhur de påverkarinsulinutsöndring. Vikommer att fokusera påfyra möjliga verkningsmekanismer 1) endefekt iinsulinproduktionen, 2) nedsattinsulinfrisättning, 3) förändrad mitokondriemetabolism eller 4) apoptos av ß-celler.

Detta forskningsprojektföreslår ett nytt sätt att undersöka den genetiska bakgrunden för T2D och förväntas identifiera nyagener sombidrar tillpatogenesenav sjukdomenoch slutligenleda tillny strategiför att behandla diabetes.

Supervisor: Dr. Jalal Taneera
Master´s Degree Project 45 credits in Cell and Molecular Biology, 2013
Department of Biology, Lund University (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
Zhang, Mengze
supervisor
organization
course
MOBN15 20122
year
type
H2 - Master's Degree (Two Years)
subject
language
English
id
4057364
date added to LUP
2013-09-20 10:51:48
date last changed
2013-09-20 10:51:48
@misc{4057364,
  abstract     = {ABSTRACT

The prevalence of diabetes keeps increasing around the world, of which type 2 diabetes (T2D) accounts for 90%. Both lifestyle and genetic factors contribute to pathogenesis of the disease. A significant proportion of the basic research on T2D focuses on the genetic components and susceptibility genes especially on the insulin secretion.
Herein, we functionally examined 4 T2D candidate genes: Glycine receptor subunit alpha-1 (GLRA1), Protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 1A (PPP1R1A), Family with sequence similarity 105, member A (FAM105A) and Phosphatidylinositol-specific phospholipase C, X-domain containing 3 (PLCXD3). The selection of these candidate genes were based on a correlation of gene expression with higher insulin secretion (positive correlation) and lower blood HbA1c level (negative correlation) from human pancreatic islets. 
siRNA silencing of GLRA1, PPP1R1A, PLXCD3 and FAM105 in INS-1 cells showed high knockdown efficiency (70-90%). Insulin secretion in response to 2.8 mM and 16.7 mM glucose after siRNA transfection showed a significant reduction (p < 0.5) compared to the negative control, whereas, silencing of GLRA1 had no influence on insulin secretion. Analysis of the insulin content in transfected cells did not show any difference compared to the siRNA negative control.
By searching for genes whose expression in human islets was associated with low HbA1c and normal insulin secretion we identified and functionally confirmed PPP1R1A, FAM105A and PLCDX3 as potential regulators of islet function in man.},
  author       = {Zhang, Mengze},
  language     = {eng},
  note         = {Student Paper},
  title        = {Exploration of novel genes contributing to pathogenesis of type 2 diabetes in human pancreatic islets},
  year         = {2013},
}