Advanced

Macromolecular Crowding as a Determinant of Protein Viability -- a Lattice Model Study

Nilsson, Daniel LU (2017) FYTM04 20162
Computational Biology and Biological Physics
Abstract
We study the effects of macromolecular crowding with interacting crowders in the simple HP-model of protein folding, by performing Monte Carlo simulations of a single flexible HP protein in the presence of folded rigid crowders. In contrast to the well-known stabilization of steric crowders, we find that interacting crowders usually destabilize the test protein, often significantly so. As such, careful design of the crowder surfaces is necessary, and we find that the size and geometry of single hydrophobic patches are more important than the total amount of hydrophobicity on crowder surfaces. In addition, test proteins are found to be more stable if they have fewer native contacts between hydrophobic and polar residues. We also investigate... (More)
We study the effects of macromolecular crowding with interacting crowders in the simple HP-model of protein folding, by performing Monte Carlo simulations of a single flexible HP protein in the presence of folded rigid crowders. In contrast to the well-known stabilization of steric crowders, we find that interacting crowders usually destabilize the test protein, often significantly so. As such, careful design of the crowder surfaces is necessary, and we find that the size and geometry of single hydrophobic patches are more important than the total amount of hydrophobicity on crowder surfaces. In addition, test proteins are found to be more stable if they have fewer native contacts between hydrophobic and polar residues. We also investigate the effects of crowding on evolutionary processes, finding that incorporating constraints based on crowding noticeably affects the type of fold-switches that are allowed. Finally, the effects of crowding on binding and aggregation were investigated. In "realistic" situations we find that crowding weakly destabilizes both processes. (Less)
Popular Abstract (Swedish)
Tänk dig att en utomjordisk civilisation någon gång i framtiden anländer till Jorden. Utomjordingarna sätter omedelbart igång att observera och studera den mänskliga civilisationen. Det är sannolikt att de relativt omgående skulle upptäcka att de mänskliga individerna var och en har väldigt olika arbetsuppgifter och uppdrag i samhället. Då deras egen kultur är vitt frånskild vår egen har de dock svårt att snabbt förstå vad varje grupp gör för nytta. Det är dessutom svårt för utomjordingarna att från ett rymdskepp i omloppsbana hålla koll på en enskild individ i stadens myller.

Det är tänkbart att de utomjordiska vetenskapsmännen skulle bestämt sig för att studera en individ i taget. Då de identifierat en tydligt specifik grupp (till... (More)
Tänk dig att en utomjordisk civilisation någon gång i framtiden anländer till Jorden. Utomjordingarna sätter omedelbart igång att observera och studera den mänskliga civilisationen. Det är sannolikt att de relativt omgående skulle upptäcka att de mänskliga individerna var och en har väldigt olika arbetsuppgifter och uppdrag i samhället. Då deras egen kultur är vitt frånskild vår egen har de dock svårt att snabbt förstå vad varje grupp gör för nytta. Det är dessutom svårt för utomjordingarna att från ett rymdskepp i omloppsbana hålla koll på en enskild individ i stadens myller.

Det är tänkbart att de utomjordiska vetenskapsmännen skulle bestämt sig för att studera en individ i taget. Då de identifierat en tydligt specifik grupp (till exempel poliser) skulle de således valt en enskilld individ och placerat denna på ett öppet fält där den enkelt gick att observera. Tyvärr, för utomjordingarnas del, hade de nog inte blivit mycket klokare av denna studie eftersom polisen otvivelaktigt betett sig på ett helt annorlunda sätt på det öppna fältet jämfört med inne i staden.

Det ovan beskrivna tillvägagångssättet kan förefalla naivt, men påminner på många sätt om de metoder som länge använts för att studera några av den mänskliga kroppens mest fundamentala arbetare, proteiner.

Varje protein består av en lång kedja av byggblock som kallas aminosyror. Det finns 20 olika typer av aminosyror, och det är sekvensen av aminosyror som ger proteinet dess egenskaper. För att kunna fungera viker proteinet ihop sig till en specifik tre-dimensionell struktur. Men precis som utomjordingarna har problem med att studera människor direkt i städerna, så har mänskliga forskare svårt att studera proteiner direkt i cellerna. Normalt sett har de därför placerats i den kemiska motsvarigheten till ett öppet fält, nämligen en vattenlösning. Frågan är således hur mycket av det som är känt från dessa studier som gäller i mer realistiska miljöer.

Man delar ofta upp omgivningens påverkan på proteinerna i två olika typer. Den ena av dessa är den så kallade excluded-volume effekten. Denna uppstår genom att de omgivande molekylerna tar upp en del av utrymmet och därmed tvingar proteinet att vara mer ihopdraget än det annars skulle vara.

Men proteinet kan även påverkas av specifika interaktioner med omgivningen. I en folksamling finns alltid möjligheten att du stöter ihop med någon du känner, och därmed utbyter ett par hälsningsfraser. Eller också kanske en vilsen turist frågar dig om vägen. På samma sätt kan proteiner kortvarigt ``hälsa'' på varandra, och därigenom påverka hur de utför sina normala uppgifter.

Eftersom det ofta är svårt att göra direkta mätningar på proteiner inuti celler behövs även andra metoder för att förbättra möjligheten att studera dem. En sådan möjlighet är att använda datorsimuleringar. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
Nilsson, Daniel LU
supervisor
organization
course
FYTM04 20162
year
type
H2 - Master's Degree (Two Years)
subject
keywords
Protein folding, Macromolecular crowding, HP model
language
English
id
8903589
date added to LUP
2017-02-24 13:18:09
date last changed
2017-10-06 16:29:48
@misc{8903589,
  abstract     = {We study the effects of macromolecular crowding with interacting crowders in the simple HP-model of protein folding, by performing Monte Carlo simulations of a single flexible HP protein in the presence of folded rigid crowders. In contrast to the well-known stabilization of steric crowders, we find that interacting crowders usually destabilize the test protein, often significantly so. As such, careful design of the crowder surfaces is necessary, and we find that the size and geometry of single hydrophobic patches are more important than the total amount of hydrophobicity on crowder surfaces. In addition, test proteins are found to be more stable if they have fewer native contacts between hydrophobic and polar residues. We also investigate the effects of crowding on evolutionary processes, finding that incorporating constraints based on crowding noticeably affects the type of fold-switches that are allowed. Finally, the effects of crowding on binding and aggregation were investigated. In "realistic" situations we find that crowding weakly destabilizes both processes.},
  author       = {Nilsson, Daniel},
  keyword      = {Protein folding,Macromolecular crowding,HP model},
  language     = {eng},
  note         = {Student Paper},
  title        = {Macromolecular Crowding as a Determinant of Protein Viability -- a Lattice Model Study},
  year         = {2017},
}