Characterization of extracellular matrix proteases (ECMp)-binding proteins from nontypeable Haemophilus influenzae

Popular Abstract (Swedish)

Bakteriers kidnappning av mänskligt protein för att ta sig igenom vävnad

För att sår och vävnadsskador ska läka behöver kroppen kunna bryta ner gammal vävnad för att göra plats åt nya celler, en process som även är viktig för barns bentillväxt. Detta komplexa system styrs av en typ av proteiner som är strikt reglerade men obalans i regleringen kan leda till cancer samt andra sjukdomar som hjärt- och kärlsjukdomar och artrit. Det finns bakterier som genom att kapa dessa proteiner kan ta sig igenom kroppens skyddande slemhinnor och de underliggande epitelcellerna och i värsta fall nå blodbanan och leda blodförgiftning. I det här projektet studerar vi hur luftvägsbakterien Haemophilus och tarmbakterien Helicobacter kidnappar ett av kroppens egna nedbrytande proteiner en mekanism som kan bidra till kvarvarande infektion.
Haemophilus influenzae och Helicobacter pylori är bakterier som infekterar slemhinnevävnad hos människor, en vävnad som utgör ett första skydd mot infektion. Slemhinnorna ligger utanför kroppens celler i luftvägarna och mag-tarmkanlen. Infektion med H. influenzae orsakar öroninflammation, bihåleinflammation och ögoninflammation, hos framför allt barn. I allvarligare och mer sällsynta fall kan bakterien även orsaka blodförgiftning och hjärnhinneinflammation. Vissa stammar av H. influenzae, t.ex Hib, är omslutna av en skyddande kapsel. Stammar som saknar denna kapsel kallas för icke-typbara H. influenzae och är mindre farliga än stammar med kapsel. Infektion med icke-typbara H. influenzae är ganska ovanlig, men hos personer med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är infektioner vanligare. KOL-patienter med icke-typbar H. influenzae får ofta försämrad lungkapacitet som i sin tur leder till sjukhusvistelse. Magtarmsbakterien Helicobacter pylori uppskattas att infektera två tredjedelar av världens befolkning och kan orsaka magsår. H. pylori klassificerades nyligen som cancerogen av WHO, eftersom den har visat sig kunna leda till magcancer. Bakterier har utvecklat strategier för att hålla sig kvar i kroppen och samtidigt undvika att bli upptäckta av immunförsvarets celler. En strategi är att binda in till mucinet, slemhinnan, och sedan till cellerna under slemhinnan. För att en bakterie ska nå blodbanan under cellerna och där orsaka allvarligare infektioner, måste den först bryta sig igenom kroppsvävnader som består av cellagret och den extracellulära matrisen, strukturen som håller ihop cellerna.
De proteiner som bryter ner gammal vävnad för att göra plats för ny frisk vävnad är de extracellulärmatrix-proteinerna (ECM-proteinerna). Vi människor har 23 kartlagda ECM-proteiner som tillsammans modifierar våra vävnader under utvecklingsprocessen från foster till vuxen, samt under sårläkningsprocesser. Proteinerna klyver sig igenom den extracellulära matrisen, likt en machete i en djungel som klyver sig igenom ett tätt buskage, och banar väg för immunförsvarets celler. Kidnappning av ECM-proteiner beväpnar en bakterie med ett redskap för att snabbt och effektivt bryta sig igenom våra skyddade cellager!
I denna studie visar vi att icke-typbara stammar av H. influenzae och stammar av H. pylori kan kidnappa ett ECM-protein, en taktik som troligtvis hjälper dem att gräva sig djupare in i våra vävnader. Vi kartlade förmågan att kidnappa ECM-proteiner hos 38 stammar av icke-typbara H. influenzae, isolerade från personer med invasiva sjukdomar eller lokala infektioner. Vi fann att alla stammarna kunde binda till ECM-proteinet men också att vissa stammar var mer benägna att göra detta. Vi undersökte en möjlig koppling mellan var i kroppen som bakterien hittats (blodbanan eller bihålorna) och dess förmåga att binda till ECM-proteinet. Vi såg då att kidnappning av ECM-proteinet är stam-specifik och inte har något med den speficika sjukdomen att göra. När vi gjorde samma experiment med stammar av H. pylori så fann vi inte någon korrelation mellan de cancerogena stammarna och deras kidnappning av ECM-proteinet. Detta antyder att proteinet inte är nödvändigt för att bakterien ska orsaka allvarligare sjukdom. Vi gick vidare med att kartlägga hur icke-typebara H. infleunzae kidnappar ECM-proteinet och fann två strukturer på bakteriens yta som binder till proteinet. Vi isolerade generna som kodar för dessa strukturer och klonade in dem i en stam av E. coli som inte binder in till ECM-protein. När ytstrukturerna uttrycktes på ytan av E. coli-stammarna så beväpnades även E. coli med förmågan att kidnappa ECM-proteinet.
Bakteriekidnappning av ECM-protein möjliggör för en bakterie att bryta sig igenom skyddande vävnader. Något som hos KOL-sjuka patienter medför försämrad lungfunktion och potentiell livsfara. Genom att förstå infektionsmekanismen hos icke-typbara H. influenzae och varför de är så förödande för KOL-patienter kan vi i framtiden ta fram bättre mediciner för att undvika allvarliga sjukdomar som ofta leder till att patienten måste läggas in.
Idag vet vi att infektion med H. pylori är den största riskfaktorn för att utveckla magcancer, men den exakta mekanismen mellan infektion och cancer är okänd. En möjlig mekanism är kidnappning av ECM-proteiner. ECM-proteiners roll i metastasering av tumörer har under de senaste åren klarlagts och vi vet idag att okontrollerad aktivitet av ECM-proteiner bidrar till cancercellers spridning. Det är således möjligt att kidnappning av ECM-proteiner är en bidragande orsak till cancerutvecklingen. I detta projekt bidrar vi till grundforskningen i gränslandet mellan infektion och allvarligare följd sjukdomar som cancer eller i fallet med KOL. Genom att öka vår förståelse för hur bakterier bryter sig igenom kroppens vävnader och skyddar sig mot immunförsvaret så kan vi i ett tidigare skede stoppa infektionsförlopp och på så vis undvika de livshotande tillstånd som kan komma att följa infektion med t.ex H. influenzae och H. pylori

Advisor: Prof. Kristian Riesbeck and Dr. Shanice, Yu-Ching Su Department: Translational medicine, Lund University
Master´s Degree Project in Molecular Biology 60 credits
Department of Biology, Lund University

• author: Jonsson, Sandra
• supervisor: Kristian Riesbeck; Shanice YC Su
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBT01 20162
• year: 2017
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 8925241
• date added to LUP: 2017-09-11 10:56:46
• date last changed: 2017-09-11 10:56:46