An investigation into interleukin-2 receptor beta signaling in cardiometabolic disease

Abstract

The main underlying pathology of cardiovascular diseases is atherosclerosis, a disease characterized by dyslipidemia, inflammation and metabolic dysfunction. The aim of this study was to investigate the role of IL-2Rβ signaling in atherosclerosis and cardiometabolic disease using an IL-2/anti-IL-2 complex selectively targeting IL-2Rβ. We demonstrate that treatment with an IL-2/anti-IL-2 complex selective for IL-2Rβ is accompanied by a decrease in plasma cholesterol levels, and that this effect is independent of CD8 and NK cells. Additionally, we show that IL-2/anti-IL-2 treatment profoundly enriches memory CD8 T cells. Finally, we show that in the absence of CD8 cells, IL-2/anti-IL-2 leads to significant liver damage, a process mediated by the adaptive immune system. Taken together, these results point to a previously undescribed involvement of IL-2Rb signaling in atherosclerosis and metabolic disease.

Popular Abstract (Swedish)

Immunsystemet, hjärt-kärlsjukdom och blodfetter.

Hjärt-kärlsjukdom och immunsystemet.
Hjärt- och kärlsjukdomar är ett spektrum av sjukdomar som präglar vaskulaturen och hjärtat. Sammanräknat så utgör hjärt- och kärlsjukdomar de mest vanliga dödsorsaken världen över, och trots stora insatser riktat till att utveckla nya terapier har situationen inte förbättrats märkbart de senaste tjugo åren. Hjärt- kärlsjukdom är mångfacetterat, men många av de mer akuta tillstånden har en gemensam nämnare. Till grund för blodproppar, hjärt-attacker och kärlkramp ligger nämligen sjukdomen åderförkalkning. Åderförkalkning innefattar det progressiva uppbyggandet av fett och kolesterol i kärlväggar som bildar plack och börjar redan vid en ung ålder. Då placken växer infiltrerar immunceller som bidrar till tillväxten. Gradvis blir placken större och mer komplicerade, och vid händelsen att de spricker skapas en hjärt-attack eller blodpropp.
Hur immunsystemet är involverat i denna process har varit fokus för mycket forskning. Immunsystemet är uppdelat i två armar, en medfödd, och en förvärvad arm som har kapaciteten att verka specifikt och starkt, samt skapar minne. Den förvärvade armen styrs i stor utsträckning av en signaleringsmolekyl vid namn interleukin-2 (IL-2). IL-2 är involverad i anrikning och celldelning hos T-celler, som kan liknas vid dirigenter i den förvärvade immunsvars-symfonin. Det är av intresse då studier som involverar IL-2 nyligen startats inom hjärt-kärlsjukdom. Således har vi i detta projekt valt att undersöka en specifik IL-2 signalerings-väg inom en modell för åderförkalkning i möss. Vi gjorde detta genom att utnyttja en transgen mus som utvecklar åderförkalkning när de får fet-kost. Vi gav ett komplex av IL-2 bundet till en antikropp för att studera signaleringsvägen in-vivo under sjukdomstillståndet.

IL-2 och åderförkalkning.
Genom att aktivera IL-2 signalering så sänkte vi kolesterolhalten i möss som givits en västerländsk kost, en så kallad ”Big Mac”-diet. Detta är fördelaktigt då det finns tydliga sammanband mellan halten av blodfetter och kolesterol och risken för hjärt-kärlsjukdom. För att närmare titta på hur denna behandling sänkte kolesterol tittade vi på enstaka celltyper. Genom att göra om försöket men ta bort vissa celltyper en och en så kunde vi utesluta vilka celler som orsakade effekten vi såg. Vi använde även en modell där mössen helt saknar ett förvärvat immunförsvar, och när vi gjorde detta så försvann sänkningen av kolesterol i blodet. Därav drog vi slutsatsen att det är celler inom det förvärvade immunförsvaret som sänker kolesterol-nivån i möss när vi aktiverar den ovanstående signaleringsvägen. Utöver att titta på kolesterol i blodet så tittade vi även på lever. Levern är nämligen det organ i kroppen som reglerar både kolesterol och blodfetter, och ansvarar för tillverkning och packetering av kolesterol. När vi undersökte bland annat leverskada och mänden immunceller, så såg vi något oväntat. En celltyp kallad CD8 T celler, som traditionellt har en negativ roll och verkar genom att döda andra celler, visade sig ha en beskyddande effekt i levern. När vi selektivt tog bort CD8 T celler så utvecklade mössen enorma leverskador och led av hög grad av inflammation samt infiltration av elakartade immunceller i levern. Sammantaget så beskriver vi en ny roll för IL-2 signalering i åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom och bidrar till en klarare bild över det förvärvade immunförsvarets roll i dessa tillstånd. Vi visar även på en oanad beskyddande roll för en tidigare välbeskriven celltyp i leverskador.

Mastersexamensprojekt i Molekylärbiologi (generell inriktning) 60hp 2020
Biologiska institutionen, Lunds Universitet

Handledare: Daniel Engelbertsen - Experimentell Kardiovaskulär Forskning, CRC Malmö

• author: Jakobsson, Gabriel
• supervisor: Daniel Engelbertsen
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBN03 20191
• year: 2019
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 9007218
• date added to LUP: 2020-03-27 13:35:47
• date last changed: 2020-03-27 13:35:47