Skip to main content

LUP Student Papers

LUND UNIVERSITY LIBRARIES

Modeling neuronopathic Gaucher's Disease using pluripotent stem cells and genome engineering

Zetterdahl, Oskar (2020) MOBN03 20192
Degree Projects in Molecular Biology
Abstract
Neuronopathic Gaucher’s Disease is an early-onset neurological disorder with progressive dysfunction and degeneration of neuronal cells, caused by dysfunctions in the endosomal-autophagic-lysosomal pathway. A lysosomal enzyme deficiency results in accumulation of substrate and subsequent impairment of the lysosomes. While the cause is known, the disease mechanisms driving the neurodegeneration are poorly understood, and there is no disease modifying treatment available. Most studies to date have focused on the systemic aspects of the disease or specifically on neurons, with the role of astrocytes and their involvement in the EAL pathway and neuronal homeostasis neglected. Like many other neurodegenerative disorders, the access to the... (More)
Neuronopathic Gaucher’s Disease is an early-onset neurological disorder with progressive dysfunction and degeneration of neuronal cells, caused by dysfunctions in the endosomal-autophagic-lysosomal pathway. A lysosomal enzyme deficiency results in accumulation of substrate and subsequent impairment of the lysosomes. While the cause is known, the disease mechanisms driving the neurodegeneration are poorly understood, and there is no disease modifying treatment available. Most studies to date have focused on the systemic aspects of the disease or specifically on neurons, with the role of astrocytes and their involvement in the EAL pathway and neuronal homeostasis neglected. Like many other neurodegenerative disorders, the access to the affected cell types have been the main limiting aspect for studies of the disorder. iPSC technology coupled with CRISPR-Cas9 genome editing and novel protocols for generation of mature astrocytes and neurons allows for the creation of an in vitro model of the disease that recapitulates the disease phenotype. (Less)
Popular Abstract (Swedish)
Konsten att ”baka” fram en hjärnsjukdomsmodell

Sjukdomar som påverkar hjärnan blir allt vanligare allt eftersom vi åldras och medellivslängden i världen ökar. Senilitet, som en gång i tiden ansågs vara en nästan oundviklig del av att bli gammal. Idag förstår vi att det har att göra med neurodegenerativa sjukdomar, som kan pågå i
många år med stegvisa humörförändringar och små ändringar i beteende innan det märks tydligt.

Det stora problemet med hjärnsjukdomar har länge varit att de upptäcks alldeles för sent, när folk redan har blivit kraftigt påverkade eller tillochmed avlidit, vilket har gjort det svårt att förstå sig på hur de utvecklas. Dessutom så är hjärnan svåråtkomlig rent fysiskt samt ur psykologiskt perspektiv, då det... (More)
Konsten att ”baka” fram en hjärnsjukdomsmodell

Sjukdomar som påverkar hjärnan blir allt vanligare allt eftersom vi åldras och medellivslängden i världen ökar. Senilitet, som en gång i tiden ansågs vara en nästan oundviklig del av att bli gammal. Idag förstår vi att det har att göra med neurodegenerativa sjukdomar, som kan pågå i
många år med stegvisa humörförändringar och små ändringar i beteende innan det märks tydligt.

Det stora problemet med hjärnsjukdomar har länge varit att de upptäcks alldeles för sent, när folk redan har blivit kraftigt påverkade eller tillochmed avlidit, vilket har gjort det svårt att förstå sig på hur de utvecklas. Dessutom så är hjärnan svåråtkomlig rent fysiskt samt ur psykologiskt perspektiv, då det utgör det innersta av vårat väsen.

Föreställ dig att du är en bagare i ständig brist på jäst, och efter varje gång du bakat så ångrar du dig lite att du använde upp jästen, då du vill baka något nytt. Utan konstant tillgång jäst så kan du inte göra ditt jobb. Lite så har det varit för folk som forskar på hjärnsjukdomar, där jästen motsvarar hjärnceller att studera. Utan tillgång till denna vitala del, kan du inte riktigt göra ditt jobb.
Föreställ dig att du istället upptäcker surdegsbakning, där du har en förnyelsebar källa av jäsämne, så länge du underhåller och tar hand om den. Du måste anpassa dina recept, men i slutändan har du något som fungerar lika bra som jäst utan att du behöver oroa dig för att det ska ta slut igen. Forskares motsvarighet till surdegen är stamceller, vilket utgör en förnyelsebar källa av celler som kan användas för att studera hjärnsjukdomar så länge du har rätt recept, eller protokoll som de kallas, för att tillverka olika typer av hjärnceller.
En dag käkar du en surdegsbulle som du märker är markant annorlunda från dina egna och du önskar att du kunde ”obaka” bullen så du kunde undersöka vad som skiljer sig med degen, det är svårt i fallet med bullen men ingen omöjlighet när det kommer till celler. Genom specifika protokoll kan celler omprogrammeras tillbaka till stamceller som sedan utgör en förnyelsebar källa av celler.
Motsvarigheten till den nya bullen, är detta fallet en särskild gen som man vet orsakar Gauchers sjukdom, en aggressivt neurodegenerativ sjukdom som drabbar folk i ung ålder. För att kunna studera sjukdomen så har två metaforiska degar tagits fram, där den enda skillnaden är den sjukdoms orsakande genen, så man kan fastställa att skillnaden man ser härstammar från just den genen.
Genom att sedan använda nyutvecklade protokoll för att ta fram specifika hjärnceller, kan vi undersöka hur sjukdomen påverkar de olika cellerna undersöka vad som skiljer sig åt mellan slutprodukterna, utan behöva studera den patienter.

Detta utgör grunden för mitt projekt, som går ut på att ta fram en modell för att undersöka hur den genvariant som orsakar sjukdomen, påverkar olika hjärnceller, med framtidsförhoppningen att kunna för att förstå sjukdomen leder till de neurodegenerativa aspekterna vilket eventuellt kan leda till ett sätt att behandla den, något som inte finns idag.


Masterexamensprojekt i Molekylärbiologi 60 hp 2020
Biologiska institutionen, Lunds universitet

Handledare: Isaac Canals, Phd
Stem Cells, Aging and Neurodegeneration Group
Lund Stem Cell Center (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
Zetterdahl, Oskar
supervisor
organization
course
MOBN03 20192
year
type
H2 - Master's Degree (Two Years)
subject
language
English
id
9029188
date added to LUP
2020-09-14 11:53:52
date last changed
2020-09-14 11:53:52
@misc{9029188,
  abstract     = {{Neuronopathic Gaucher’s Disease is an early-onset neurological disorder with progressive dysfunction and degeneration of neuronal cells, caused by dysfunctions in the endosomal-autophagic-lysosomal pathway. A lysosomal enzyme deficiency results in accumulation of substrate and subsequent impairment of the lysosomes. While the cause is known, the disease mechanisms driving the neurodegeneration are poorly understood, and there is no disease modifying treatment available. Most studies to date have focused on the systemic aspects of the disease or specifically on neurons, with the role of astrocytes and their involvement in the EAL pathway and neuronal homeostasis neglected. Like many other neurodegenerative disorders, the access to the affected cell types have been the main limiting aspect for studies of the disorder. iPSC technology coupled with CRISPR-Cas9 genome editing and novel protocols for generation of mature astrocytes and neurons allows for the creation of an in vitro model of the disease that recapitulates the disease phenotype.}},
  author       = {{Zetterdahl, Oskar}},
  language     = {{eng}},
  note         = {{Student Paper}},
  title        = {{Modeling neuronopathic Gaucher's Disease using pluripotent stem cells and genome engineering}},
  year         = {{2020}},
}