Identification of Causal Variants underlying Febrile seizures following Genome-Wide Association Studies
(2020) BINP51 20201Degree Projects in Bioinformatics
- Abstract
- Febrile seizure is a multifactorial neurologic disorder influenced by both environmental and genetic factors. The disorder is age-dependent and believed to be the result of enhanced neuronal excitability in the developing brain of susceptible children in response to fever. A slight increased risk (~2-9%) of developing epilepsy has been reported following a febrile seizure. To investigate the genetic risk patterns that are associated and possibly causal to febrile seizure, a genome-wide association meta-analysis study from multiple cohorts was performed, consisting of 4,502 cases and 51,049 controls of European ancestries. The meta-analysis identified seven novel loci associated with the phenotypic traits observed in febrile seizures. The... (More)
- Febrile seizure is a multifactorial neurologic disorder influenced by both environmental and genetic factors. The disorder is age-dependent and believed to be the result of enhanced neuronal excitability in the developing brain of susceptible children in response to fever. A slight increased risk (~2-9%) of developing epilepsy has been reported following a febrile seizure. To investigate the genetic risk patterns that are associated and possibly causal to febrile seizure, a genome-wide association meta-analysis study from multiple cohorts was performed, consisting of 4,502 cases and 51,049 controls of European ancestries. The meta-analysis identified seven novel loci associated with the phenotypic traits observed in febrile seizures. The objective of this study was to further investigate the seven associated loci, to decipher plausible causal variants in the coding or non-coding sequences. Single variant analysis and gene-based tests for aggregated effects of rare coding variants were conducted on exome sequencing data from 589 febrile seizure cases and 10,378 controls. No significant associations to febrile seizures were detected in the coding region which is consistent with other complex neurological diseases. Statistical fine mapping methods (PAINTOR, CaviarBF and FINEMAP) were implemented on the GWAS summary statistics data to identify credible causal variants that may contribute to febrile seizure. Novel credible sets were produced through statistical fine-mapping methods. Here, the obtained results are discussed from a disease-specific context. (Less)
- Popular Abstract (Swedish)
- Vad säger arvsanlagen om feberkramp?
Små barn (6 månader - fem år) kan ibland drabbas av krampanfall i samband med hög feber. En plötslig ökning av barnets kroppstemperatur orsakar ett anfall som kännetecknas av övergående medvetslöshet och ofrivilliga muskelsammandragningar. De allra flesta feberkramper är kortvariga och godartade och leder inte till några kvarstående besvär från nervsystemet. I sällsynta fall kan dock vissa barn råka ut för återkommande och långvariga krampanfall. Denna svårare form av feberkramp medför ökad risk att insjukna i epilepsi.
Det är inte helt klarlagt vad som orsakar feberkramper, men forskning har visat att både miljö och ärftliga faktorer spelar en roll. Ärftligheten bakom feberkramper orsakas av... (More) - Vad säger arvsanlagen om feberkramp?
Små barn (6 månader - fem år) kan ibland drabbas av krampanfall i samband med hög feber. En plötslig ökning av barnets kroppstemperatur orsakar ett anfall som kännetecknas av övergående medvetslöshet och ofrivilliga muskelsammandragningar. De allra flesta feberkramper är kortvariga och godartade och leder inte till några kvarstående besvär från nervsystemet. I sällsynta fall kan dock vissa barn råka ut för återkommande och långvariga krampanfall. Denna svårare form av feberkramp medför ökad risk att insjukna i epilepsi.
Det är inte helt klarlagt vad som orsakar feberkramper, men forskning har visat att både miljö och ärftliga faktorer spelar en roll. Ärftligheten bakom feberkramper orsakas av variationer i flera gener som tillsammans bidrar till sjukdomsbilden.
För att undersöka de genetiska variationer som kan påverka risken att utveckla feberkramper, har forskare på Statens Serum Institut gjort en genomtäckande associationsanalys på en stor mängd patienter. Genom att ta fram DNA från en droppe blod från samtliga individer, var det möjligt att därefter undersöka hela arvsmassan (genomet) i jakt på markörer för genetisk variation som är kopplade till sjukdomen. Forskarna undersökte totalt 7,635 individer med feberkramper och 93,966 friska kontroller och hittade sju tidigare okända markörer kopplade till feberkramper. Dessa markörer belyser platser i genomet som styr kroppstemperaturen och kommunikationen mellan nerver.
Vilka genvarianter har en direkt effekt på feberkramper?
De identifierade markörerna förekom betydligt oftare hos individer med feberkramp jämfört med kontrollpersonerna som inte hade krampanfall. Med detta kan man inte säga att dessa genvariationer har en direkt inverkan på sjukdomsbilden, utan snarare att dessa regioner behöver undersökas ytterligare för att man ska kunna dra säkra slutsatser.
Av denna anledning tittade vi närmare på DNA-sekvenserna från de identifierade regionerna för att ta reda på om vi kunde hitta specifika kopplingar till feberkramper. Genom att undersöka proteinkodande gener med hjälp av olika statistiska metoder kunde vi fastställa att dessa gener inte verkar ha någon direkt effekt. Vi analyserade därefter även icke-proteinkodande regioner och lyckades då identifiera en mindre grupp genvarianter som skulle kunna ha en direkt verkan i samband med feberkramp. Resultaten från denna forskning möjliggör vidare kartläggning av de genetiska faktorer som kan ligga bakom feberkramper av varierande svårighetsgrad.
Masterexamensprojekt i Bioinformatik 45 hp 2020
Biologiska institutionen, Lunds universitet
Handledare: Bjarke Feenstra
Avdelning för Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut, Köpenhamn (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9039540
- author
- Flores Bjurström, Carmen
- supervisor
- organization
- course
- BINP51 20201
- year
- 2020
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- language
- English
- id
- 9039540
- date added to LUP
- 2021-02-04 16:09:41
- date last changed
- 2021-02-04 16:09:41
@misc{9039540,
abstract = {{Febrile seizure is a multifactorial neurologic disorder influenced by both environmental and genetic factors. The disorder is age-dependent and believed to be the result of enhanced neuronal excitability in the developing brain of susceptible children in response to fever. A slight increased risk (~2-9%) of developing epilepsy has been reported following a febrile seizure. To investigate the genetic risk patterns that are associated and possibly causal to febrile seizure, a genome-wide association meta-analysis study from multiple cohorts was performed, consisting of 4,502 cases and 51,049 controls of European ancestries. The meta-analysis identified seven novel loci associated with the phenotypic traits observed in febrile seizures. The objective of this study was to further investigate the seven associated loci, to decipher plausible causal variants in the coding or non-coding sequences. Single variant analysis and gene-based tests for aggregated effects of rare coding variants were conducted on exome sequencing data from 589 febrile seizure cases and 10,378 controls. No significant associations to febrile seizures were detected in the coding region which is consistent with other complex neurological diseases. Statistical fine mapping methods (PAINTOR, CaviarBF and FINEMAP) were implemented on the GWAS summary statistics data to identify credible causal variants that may contribute to febrile seizure. Novel credible sets were produced through statistical fine-mapping methods. Here, the obtained results are discussed from a disease-specific context.}},
author = {{Flores Bjurström, Carmen}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Identification of Causal Variants underlying Febrile seizures following Genome-Wide Association Studies}},
year = {{2020}},
}