Assignment of heteronuclear methyl-NMR spectrum of the 44 kDa protein MALT1 Casp-IgL3
(2022) FYTM03 20221Computational Biology and Biological Physics - Has been reorganised
- Abstract
- Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) plays an important role in the immune pathway that controls the activation and proliferation of B and T cells. Dysregularization of this pathway leads to the development of highly aggressive lymphomas. The proteolytic activity of MALT1 can be pharmacologically regulated making this protein an attractive anti-cancer drug target.
In this thesis, I study two domains of MALT1 (Casp and IgL3) responsible for its proteolytic activity with nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). I perform the 1H, 13C Ile, Val, Leu-methyl assignment of monomeric MALT1 Casp-IgL3 domains using methyl out-and-back experiments based on the existing backbone assignment and the... (More) - Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) plays an important role in the immune pathway that controls the activation and proliferation of B and T cells. Dysregularization of this pathway leads to the development of highly aggressive lymphomas. The proteolytic activity of MALT1 can be pharmacologically regulated making this protein an attractive anti-cancer drug target.
In this thesis, I study two domains of MALT1 (Casp and IgL3) responsible for its proteolytic activity with nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). I perform the 1H, 13C Ile, Val, Leu-methyl assignment of monomeric MALT1 Casp-IgL3 domains using methyl out-and-back experiments based on the existing backbone assignment and the information from the protein structure. The protein structures that were used for this thesis are the x-ray dimer structure of MALT1, and the structure predicted by the AlphaFold protein prediction software. I have compared AlphaFold structures with the x-ray structure. The methyl assignment that I have performed provides an opportunity for further studies of monomeric MALT1 structure and dynamics which is the key to anti-cancer drug design. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Ett protein som kallas MALT1 reglerar en kedja av kemiska reaktioner som kan orsaka aggressiva typer av cancer såsom B-cellslymfom. Att hitta ett läkemedel som kan blockera MALT1 såväl som kedjan av kemiska reaktioner är ett möjligt sätt att bota denna typ av cancer. För att designa det läkemedlet måste själva strukturen av MALT1 avslöjas. I denna masteruppsats studerar jag en del av MALT1 med en teknik som kallas Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spektroskopi.
B-celler, även kallade lymfocyter, är vår kropps försvarare mot olika patogener: bakterier och virus. De blir aktiva och neutraliserar patogener med hjälp av en uppsättning mycket komplicerade inre kemiska reaktioner. Hos patienter med B-cellslymfom är lymfocyter aktiva och delar... (More) - Ett protein som kallas MALT1 reglerar en kedja av kemiska reaktioner som kan orsaka aggressiva typer av cancer såsom B-cellslymfom. Att hitta ett läkemedel som kan blockera MALT1 såväl som kedjan av kemiska reaktioner är ett möjligt sätt att bota denna typ av cancer. För att designa det läkemedlet måste själva strukturen av MALT1 avslöjas. I denna masteruppsats studerar jag en del av MALT1 med en teknik som kallas Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spektroskopi.
B-celler, även kallade lymfocyter, är vår kropps försvarare mot olika patogener: bakterier och virus. De blir aktiva och neutraliserar patogener med hjälp av en uppsättning mycket komplicerade inre kemiska reaktioner. Hos patienter med B-cellslymfom är lymfocyter aktiva och delar sig utan närvaro av något ``hot'' vilket orsakar cancer.
Ett protein med det långa namnet mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein, som förkortas till MALT1, spelar en viktig roll i den kemiska reaktionskaskaden som aktiverar lymfocyterna. Denna kaskad är en uppsättning kemiska reaktioner som följer varandra och MALT1 deltar i en av dem. Om vi hindrar MALT1 från att reagera med andra molekyler genom att fästa ett läkemedel till det, kan vi blockera hela kaskaden och stoppa cancer. Man kan jämföra det med en dominoeffekt. Att eliminera en domino i raden kommer att stoppa alla andra från att falla.
För att kunna delta i kaskaden måste två MALT1-molekyler fästa vid varandra och bilda ett par. De flesta läkemedel designades för att fästa vid MALT1 paret för att blockera den från att reagera med andra molekyler i kaskaden. Flera läkemedel har upptäckts, men alla har antingen för många biverkningar eller fungerar inte alls. Ett möjlig alternativ lösning skulle vara att designa ett läkemedel som binder till en enskild molekyl av MALT1 och hindra den från att bilda ett par. För att designa ett sådant läkemedel måste strukturen och framför allt dynamiken, alltså hur MALT1 interagerar med andra molekyler studeras. I dagsläget känner vi endast till strukturen av parvisa MALT1. Därför måste studier av en enskild molekyl av MALT1 utföras.
I denna masteruppsats använder jag NMR för att studera MALT1. Denna teknik möjliggör studier av en enskild molekyl. Eftersom MALT1 är ett relativt stort protein är det utmanande att studera det med vanliga NMR-metoder. Av den anledningen använder vi metylgrupper för att studera MALT1. Metylgrupper i proteinet består av en kolatom omgiven av tre väteatomer. Det första steget till eventuella studier av MALT1 med metylgrupper kallas tillordning. Att utföra en tillordning med enkla ord innebär att matcha varje NMR-signal till en motsvarande metyl i proteinstrukturen. Huvudmålet med mitt examensarbete är att utföra metyltillordning av MALT1. Resultatet kommer att möjliggöra framtida studier av MALT1 och bidra till upptäckt av en läkemedel mot MALT1-beroende cancer. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9082520
- author
- Levkovets, Maria LU
- supervisor
- organization
- course
- FYTM03 20221
- year
- 2022
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- MALT1, NMR, methyl-NMR, protein NMR
- language
- English
- id
- 9082520
- date added to LUP
- 2022-06-21 11:18:00
- date last changed
- 2022-06-30 11:28:31
@misc{9082520,
abstract = {{Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) plays an important role in the immune pathway that controls the activation and proliferation of B and T cells. Dysregularization of this pathway leads to the development of highly aggressive lymphomas. The proteolytic activity of MALT1 can be pharmacologically regulated making this protein an attractive anti-cancer drug target.
In this thesis, I study two domains of MALT1 (Casp and IgL3) responsible for its proteolytic activity with nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). I perform the 1H, 13C Ile, Val, Leu-methyl assignment of monomeric MALT1 Casp-IgL3 domains using methyl out-and-back experiments based on the existing backbone assignment and the information from the protein structure. The protein structures that were used for this thesis are the x-ray dimer structure of MALT1, and the structure predicted by the AlphaFold protein prediction software. I have compared AlphaFold structures with the x-ray structure. The methyl assignment that I have performed provides an opportunity for further studies of monomeric MALT1 structure and dynamics which is the key to anti-cancer drug design.}},
author = {{Levkovets, Maria}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Assignment of heteronuclear methyl-NMR spectrum of the 44 kDa protein MALT1 Casp-IgL3}},
year = {{2022}},
}