Exploring the Functional Heterogeneity of Breast Carcinoma-Associated Fibroblasts

Popular Abstract (Swedish)

En bit i bröstcancerns mystiska mikromiljöpussel

En stor del av cancerforskning fokuserar på att klargöra hur tumörers mikromiljö påverkar cancerns tillväxt och behandling av den. Cancer har kallats ”ett sår som aldrig läker”. I cancer finns en stor mängd av en specialiserad celltyp av fibroblaster som är central i just sårläkning. Vi har hittat två sådana fibroblaster i bröstcancer och visat att de stöttar cancerns tillväxt.

Fibroblaster, eller bindvävsceller, är viktiga för att både underhålla och reparera våra vävnader. Cancer-associerade fibroblaster (CAFs) är bland den vanligaste celltypen i flera cancertyper och flera olika CAFs har identifierats baserat på genuttryck. Aktinfibern ”smooth muscle actin” (SMA) är vanligtvis associerat med glatt muskulatur, men kan under patologiska förhållanden så som sårläkning och cancer, identifiera en kontraktil fibroblast-sort kallad myofibroblast. Ca 70% av CAFs i bröstcancer är myofibroblaster (myoCAFs) vilka alltid befinner sig i nära relation till cancercellerna. Vi anser därför att dessa förtjänar ytterligare uppmärksamhet och ville undersöka om dessa går att isolera och subkategorisera ytterligare. Att skilja myoCAFs från normala fibroblaster i ett tumörprov försvåras av att SMA bara finns inuti cellerna. Vi var därför i behov av en markör som kan identifiera myofibroblaster men som uttrycks på utsidan av celler.

Två sorters myofibroblaster från tumörer visar olika egenskaper i relation till cancern
Vi fann ett cellmembranprotein som kan användas som markör för att hitta populationer berikade med SMA+ celler. Vi hittade två populationer av myoCAFs i tumörer från en musmodell för bröstcancer med hjälp av denna markör. Två distinkta cellinjer av fibroblaster i normal bröstvävnad kan identifieras genom högt respektive lågt uttryck av proteinet CD105, vilket även skiljde våra myoCAF populationer åt, varvid vi valde epiteten myoCAFhöga och -låga.


När vi transplanterade de två CD105-höga och -låga normala fibroblast-cellinjerna tillsammans med tumörvävnad i friska möss tycks de utvecklas till motsvarande myoCAF-typ. Härnäst upptäckte vi att myoCAFhöga skiljde sig funktionellt från -låga både var för sig och i relation till cancer. Vi såg att myoCAFhöga migrerar genom membran i högre grad än låga, men att dessa kan attraheras av cancerceller och då migrerar i lika hög utsträckning som de -höga. MyoCAFhöga tycks kontrahera kollagengeler starkare än myoCAFlåga, vilket kan innebära att myoCAFhög skapar en styvare vävnad i tumörer med konsekvenser som exempelvis kollaps av blodkärl. Detta har visats vara gynnsamt för cancercellers tillväxt och försvårar för celler i immunförsvaret och läkemedel att nå cancercellerna. I indirekta cell-kulturer kunde vi visa att det är fördelaktigt för cancerceller att växa i medium som myoCAFlåga tidigare odlats i, jämfört med -höga, vilket visar att de producerar olika sorter eller mängder av tillväxtfaktorer. Trots att vi inte såg någon skillnad i tumörtillväxt mellan transplantationer av våra myoCAF-sorter med tumörvävnad, visar våra resultat ändock på att dessa myoCAF-typer, härstammande i normala fibroblaster, kan stötta cancertillväxt samt har olika egenskaper. Om dessa skillnader vi sett reflekteras i tumörers mikromiljö, återstår att se.

Masterexamensprojekt i Molekylärbiologi 60 hp 2021–2022
Biologiska institutionen, Lunds universitet

Handledare: Mikkel Morsing, Kristian Pietras
Avdelningen för Translationell Cancerforskning, Medicinska fakulteten, Lunds universitet

• author: Olsson, Linnea
• supervisor: Kristian Pietras; Mikkel Morsing
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBN03 20212
• year: 2022
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 9103299
• date added to LUP: 2022-11-17 11:38:53
• date last changed: 2022-11-17 11:38:53