Role of TSLP signaling in airway structural cells during rhinovirus infection in regard to asthma

Abstract (Swedish)

Asthma is a chronic inflammatory condition caused by a complex interaction between genetic and environmental factors. The immune response to various environmental triggers is thought to play a major role in driving the chronic inflammation in asthma. The most common trigger related to asthma exacerbations are infections with rhinovirus (RV). RV triggered bronchial epithelial cells (BECs) have shown to secrete the alarmin thymic stromal lymphopoietin (TSLP), a potent upstream mediator inducing type 2 immunity. Interestingly, the novel biologic tezepelumab, an anti-TSLP monoclonal antibody, has been demonstrated to reduce asthma exacerbations in patients with uncontrolled asthma. Additionally, clinical tezepelumab treatment have reduced the production of IL-33 in BECs after viral stimuli. However, there is little knowledge regarding paracrine and autocrine TSLP signaling of the bronchial epithelium. Thus, I aimed to study the molecular and functional role of TSLP stimulation on the bronchial epithelium and in the crosstalk between bronchial epithelium and bronchial smooth muscle cells (BSMC).
In this report we showed that TSLP reduced the anti-viral resistance in BECs as IFN-beta was significantly reduced after viral infection in TSLP primed BECs. TSLP also decreased anti-viral tolerance as IL-8 and TNFalfa was increased after RV infection in TSLP primed BECs. Further, we showed that the immunoregulatory role of TSLP is mostly associated to its influence on the bronchial epithelium, as TSLP itself did not trigger direct immune responses in BSMCs. Instead, we found that supernatants from TSLP primed BECs stimulated immune responses in BSMCs, indicating other mediators to be the effector molecules in the crosstalk between BECS and BSMCs.
Further investigations on the role of TSLP in asthma need to be performed to fully understand its underlying mechanisms and how it is used to treat asthma exacerbations.

Popular Abstract (Swedish)

TSLP, proteinet i vårt immunförsvar som skapar astmaattacker


Astma är en vanlig lungsjukdom som brukar förknippas med hosta, svårighet att andas och bröstsmärtor men som också kan leda till svåra astmaattacker och till och med dödlighet. Nu har forskningen kommit fram till en behandling som bara genom att blocka ett protein, kan minska förekomsten av astmaattacker med över 70%.

Astma är en inflammatorisk kronisk sjukdom, vilket innebär att det pågår en konstant inflammation i lungan hos patienter med astma. Denna inflammation är skapad av immunförsvaret självt och när immunförsvaret i lungan blir triggad, bildas slem och musklerna i bronkerna i lungan dras ihop vilket skapar de typiska symptomen för astma. Bakterier, virus, pollen och föroreningar kan alla trigga immunförsvaret i astma, men den största triggern är viruset som också orsakar förkylningar, nämligen, rhinoviruset. I cirka 80 % av fallen där astmaattacker kräver sjukhusvård, har patienterna även en pågående förkylning. Studier visar även på att den största andelen som får astma, bär på ett allergiskt anlag som börjar uttryckas under förkylning i barndomen.

Thymisk stomal lymfopoietin (TSLP) är ett protein som utsöndras av yttersta lagret celler mot utsidan (epitelcellerna) i bronkerna hos astmatiker, direkt efter immunförsvaret har blivit triggad av bl.a. rhinovirus. TSLP påverkar i sin tur många olika immunceller och vävnader i bronkerna, bland annat de glatta muskelcellerna, som finns strax under epitelcellerna. Ett nytt läkemedel som blockar TSLP har visat sig mycket effektiv i att minska den grundläggande inflammationen hos astmatiker, i stället för att eskaleras ytterligare i närvaro av triggers. Dock, de underliggande mekanismerna hos TSLP och dess påverkan på både epitelceller och glatta muskelceller i bronkerna hos astmatiker, är fortfarande okänt.

I detta masterprojekt har vi undersökt teorin om att TSLP minskar immunförsvarets förmåga att slåss mot virus. Detta har vi studerat genom att både odla upp bronkiala epitelceller och glatta muskelceller och därefter undersökt hur de påverkas av TSLP och rhinovirusinfektion. Sammanfattningsvis såg vi att TSLP påverkar epitelceller att minska antiviralt immunförsvar samt öka proinflammatoriskt immunförsvar under virusinfektion. Vi såg även att TSLP i epitelcellerna påverkade de glatta muskelcellerna på liknande sätt. Tillsammans bidrar det till en ökad mottaglighet för virusinfektion samtidigt som en minskad förmåga att slåss mot virus.

I våra resultat kommer vi närmre mekanismerna för hur TSLP påverkar både bronkiala epitelceller och glatta muskelceller under virusinfektion. Detta kan leda till större förståelse i vilka astmatyper TSLP blockeringsbehandling kan användas. Framtida forskning bör göras i astmatiska celler för att få bredare förståelse för TSLPs påverkan i astma under rhinovirusinfektioner.

Masterexamensprojekt i Molekylärbiologi 30 hp 2023
Biologiska institutionen, Lunds universitet

Handledare: Samuel Cerps & Lena Uller
Respiratorisk immunofarmakologi, BMC D12

• author: Harbo, Ebba
• supervisor: Lena Uller
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBM02 20231
• year: 2023
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 9122608
• date added to LUP: 2023-06-09 14:16:04
• date last changed: 2023-06-09 14:16:04