Investigating intrinsically derived IgA responses in the intestine of young mice in steady-state and infected conditions

Abstract

The period after birth, when an infant is initially exposed to vast amounts of environmental and microbial antigens, sets the stage for proper immune system development ensuing lifelong immunity. Simultaneous to this first-time exposure, the nursing mother provides immune protection via antibodies in the breast milk. Secretory Immunoglobulin A, as provided by the mother or produced intrinsically in the pup, is an important component in regulating intestinal-microbial interactions for proper immune development. Deciphering between mother versus pup-contributed IgA has the potential to change how we view and treat this delicate time period in an infant’s life. In this study, we applied a new method to track pup-intrinsic IgA in the intestinal lumen of mice over time. This method separates allotype-specific pup derived IgAa from maternal IgAb. Initial investigations into steady-state conditions showed that after post-natal day (PND) 20, there was a high increase in IgA plasma cells (IgA+ PCs) that co-occurred with the start of intrinsic IgAa coating of commensals. By PND26, all IgA coating of pups’ commensal bacteria was endogenous. This correlated with a decrease in concentration of milk derived IgA recovered from pups’ stomach contents. During early life, neonates are more susceptible to infections than adults and it is likely that they will encounter pathogens before weaning. We therefore also examined neonatal IgA production in the context of rotavirus infection (RV). Infecting pups with RV resulted in higher total and intrinsically derived commensal IgA coating as well as free luminal total IgA and IgAa compared to that in uninfected neonates at PND20. This was also associated with an increase in the frequency of IgA+ PCs in infected pups. Further investigations and model improvements are required to confirm these results. Nevertheless, this model shows promise for the future untangling of maternal-neonatal IgA responses.

Popular Abstract (Swedish)

Hålla tarmbakterier i schack hos unga möss

Efter födseln exponeras ett spädbarn för den yttre miljön för första gången. Detta innebär exponering för ett stort antal bakterier och virus. Spädbarn är mer benägna att bli infekterade av bakterier och virus än vuxna. Hos vuxna kan antikroppen Immunoglobulin A (IgA) hjälpa till att hålla bakterier och virus i schack genom att omsluta dem och agera som en buffert mot det lokala immunsystemet i tarmkanalen. En ammande mamma kan, förutom att ge näring till barnet via bröstmjölk, även ge IgA till den nyfödda. Men när börjar den nyfödda att producera sin egen IgA och vad händer om den blir infekterad av till exempel ett virus? Vår studie utvecklade en musmodell som kunde spåra IgA-produktion specifikt från den unga musen för att försöka svara på dessa frågor. Intressanta fynd lyfte fram hur unga möss började omsluta bakterier med sin egen IgA samtidigt som de slutade få IgA från sin mamma. En virusinfektion kan dock påskynda denna process och till och med öka IgA produktionen och dess omslutning av bakterier i tarmen.

Spädbarnsåldern är en sårbar tid i ett barns livs då deras immunförsvar inte är fullt utvecklat. Därför är det kritiskt att lära sig om viktiga mekanismer som existerar för att skydda barnet. Många barn drabbas av tarminfektioner i ung ålder och även om det finns vaccin mot många av dem så återstår fortfarande ett behov av att i grunden förstå vad som spelar en immunologisk roll i denna tidsperiod. IgA, som produceras av B celler i tarmen, har viktiga funktioner i sin förmåga att binda bakterier och virus vilket hjälper till att förhindra penetrering och överstimulering av tarmens immunförsvar. Vårt syfte var att närmare undersöka egen producerad IgA hos unga möss och hur det samspelade med mammans bidragande IgA från bröstmjölken. För att underlätta detta, undersökte vi unga möss som producerad en IgA variant, IgAa, vars aminosyrasekvens skiljde sig något från mammans IgAb. Vi kunde på så sätt spåra IgAa, vilket endast producerades av ungarna, över tid. Vi ville också undersöka om en infektion i tarmen med rotavirus hade någon påverkan på egen produktionen av IgA och dess omslutning av tarmbakterier hos dessa unga möss.

Vår data visade att 20 dagar efter födelsen, började frekvensen av IgA producerande B celler öka med en drastisk höjning till dag 26. Detta inträffade samtidigt som vi också började detektera egen producerad IgAa som omslöt bakterier i ungarnas tarmar. Under denna period var IgA från mamman i deras maginnehåll väldigt låg. Vid rotavirusinfektion såg vi en högre frekvens av IgA producerande B celler i 20 dagar gamla infekterade ungar jämfört med ungar som förblev naiva. Likaså, observerade vi en ökning av IgA omslutning av bakterier samt obunden IgA i tarmkanalen av infekterade möss. Vår data indikerade också på at den egna produktionen i ungarna startade tidigare än dag 20.

I framtiden hoppas vi på att denna musmodell och vår preliminära data kommer att kunna bidra till att förstå det immunologiska IgA samspelet mellan mamma och barn. Detta i sin tur kan ha påverkan på vaccinstrategier och andra behandlingar som påverkar immunsystemet tidigt i livet.


Masterexamensprojekt i Molekylärbiologi 60 Hp, 2023
Biologiska institutionen, Lunds universitet

Handledare: Katharina Lahl
Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap, Lund universitet

• author: Lindberg, Gina
• supervisor: Katharina Lahl
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBN03 20222
• year: 2023
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 9141485
• date added to LUP: 2023-11-15 11:36:55
• date last changed: 2023-11-15 11:36:55