Factors Driving Diagnostic Yield of Whole Genome Sequencing in Cardiomyopathy and Connective Tissue Disorders

Abstract

Background: The utility of whole-genome sequencing (WGS) in diagnosing cardiomyopathies (CM) and heritable connective tissue disorders (HCTD) is limited by high costs and ambiguous results. Letting the referring physician decide whom to refer for WGS increases the absolute number of positive patients identified but lowers clinical yield (proportion of patients identified with a pathogenic gene variant).
Aim: The aim of this study was to explore the effect of using criteria such as those presented by the National Health Service (NHS) to determine which CM and HCTD patients to accept for WGS. The study also aimed to explore which variables would increase the likelihood of finding a pathogenic variant.
Methods: The electronic health records of 193 patients sequenced for cardiomyopathy genes and 155 patients sequenced for HCTD genes at the Department of Clinical Genetics in Lund were examined for variables such as the indication of the test and lifestyle risk factors. Variables specific to each disease, such as echocardiogram measurements or the application of HCTD diagnosis criteria, were also collected.
Results: The overall clinical yield for the CM population was 25.9% compared to 11.0% in the HCTD population. Application of the NHS criteria or the European Society of Cardiology recommendations reduced the number of tests but excluded many patients with a pathogenic variant. Other variables such as certain indications and clinical diagnoses, or young age and heredity (for the CM population) were associated with a higher clinical yield.
Conclusion: Despite limited by incomplete health records, this study shows that the application of criteria for WGS would prevent patients with a pathogenic variant from receiving a diagnosis. Instead, it highlights the importance of a thorough clinical examination and an accurate history prior to referring a patient, which may potentially be useful for physicians in deciding which patients to prioritise for WGS.

Popular Abstract (Swedish)

Varje cell i kroppen bär på drygt tjugotusen gener som ärvs från föräldrarna och som fungerar som instruktioner för att producera kroppens olika proteiner. Gener har en bestämd sekvens för att deras protein ska uppfylla rätt funktion men när cellerna delar på sig eller utsätts för yttre faktorer såsom strålning eller giftiga kemikalier kan en mutation uppstå. Det felaktiga proteinet kan ge upphov till ärftliga eller genetiska sjukdomar med påverkan på organens funktioner. Anlaget för en ärftlig sjukdom kan föras vidare till ens barn men alla som bär anlaget blir inte nödvändigtvis sjuka.
Ett exempel på en grupp genetiska sjukdomar är kardiomyopatier, som betyder hjärtmuskelsjukdomar. Mutationer i gener som ansvarar för proteiner som bibehåller hjärtmuskelns hållfasthet kan leda till att hjärtat blir svagare under livets gång med konsekvenser som trötthet, andfåddhet vid ansträngning, hosta eller oregelbundna hjärtslag. Det finns olika sorters kardiomyopati, och beroende på vilken gen som är muterad kan man få bland annat förstorat hjärta (dilaterad kardiomyopati), tjock hjärtmuskel (hypertrof kardiomyopati) eller hjärtsjukdomar med ökad risk för oregelbunden hjärtrytm (arytmogen högerkammardysplasi). Den senaste gruppen är den farligaste då hjärtat kan börja slå för snabbt (som vid ventrikeltakykardi) eller till och med stanna (som vid hjärtstopp).
Ärftliga bindvävssjukdomar orsakas av mutationer i proteiner som ger huden och vävnaden hållfasthet, eller i proteiner som reglerar bindvävens tillväxt. De kan leda till överrörlighet i lederna, övertöjbar hud samt sköra kärlväggar. De överrörliga lederna kan leda till besvär med upprepade stukningar men de svaga kärlväggarna kan leda till livshotande komplikationer ifall kroppens större kärl skulle spricka och ge upphov till inre blödningar. Ett exempel är Ehlers-Danlos syndrom, som omfattar tretton sjukdomar där den vaskulära formen innebär störst risk för dessa bristningar. Ett annat exempel är Marfans syndrom, som leder till överdriven längdtillväxt och synproblem.
Trots att sjukdomarna är sällsynta är det av största vikt att upptäcka dem tidigt i livet för att kunna ge livsstilråd och följa upp patienterna med täta kontroller. Diagnos kan ställas med ett genetiskt test som kallas för helgenomsekvensering där alla cellens mutationer kan detekteras. Testets nytta begränsas dock inte bara på grund av dess kostnad, utan även för att vissa mutationer kan vara betydelselösa för sjukdomen. Dessutom hittar man ingen genetisk förklaring till tre-fjärdedelar av patienterna som kommer på remiss till Region Skåne. Syftet med den här studien var därför att se hur effektiviteten av testandet skulle öka om man använde vedertagna kriterier för att bestämma vilka patienter skulle få testas, till exempel kriterierna från den engelska sjukvården (NHS). Dessutom testade vi olika variabler, till exempel rökning eller hjärtstorlek, för att se om de hade en koppling till sannolikheten att hitta en genetisk orsak eller inte. Det antogs att patienter med ärftlighet för sjukdomen, tydlig sjukdom eller med insjuknande tidigt i livet skulle ha större sannolikhet att ha en sjukdomsorsakande mutation.
Datan samlades genom att granska journalerna för alla patienter som remitterats till Klinisk genetik på Skånes universitetssjukhus under 2020 och 2021. Journalen undersöktes efter information om patientens levnadsvanor, symptom från sjukdomen och huruvida läkaren hade ställt en diagnos innan remissen skickades. Resultaten visade att patienter som remitterats på grund av hjärtmuskelsjukdom hade cirka tre gånger högre sannolikhet att hittas med genetiska mutationer än patienter som remitterats för bindvävssjukdom. Vid försök att tillämpa av kriterier så exkluderades nästan lika många patienter med mutationer som patienter utan mutationer. I sökandet efter andra drivande faktorer såg man till exempel att patienter som remitterats med frågeställningen om en viss hjärtmuskelsjukdom (LMNA-relaterad kardiomyopati) eller Marfans syndrom hade större sannolikhet att få en genetisk förklaring. Patienterna som sökte för hjärtmuskelsjukdom hade också högre sannolikhet om de var unga eller om de angav ärftlighet för sjukdomen i släkten: lika starkt samband sågs inte för patienterna med bindvävssjukdom.
Sammanfattningsvis såg vi föga nytta av att använda kriterier för att välja ut patienter för genetisk analys då flera patienter i behov av vård skulle missas. Däremot föreslår vi att ett ingående samtal med patienten samt en noggrann klinisk undersökning skulle kunna vara fördelaktigt för att läkaren skall fatta ett beslut om huruvida patienten ska remitteras för testning eller inte. Vi rekommenderar att vår studie upprepas med fler patienter i studien för att se om man kan påvisa en statistisk signifikant effekt av andra variablerna, i hopp om att återkomma med nya rekommendationer i framtiden.

• author: Christensson, Gustav
• supervisor: Mathias Lidgren
• organization: MD Programme
• alternative title: Faktorer som ökar det diagnostiska utbytet av helgenomsekvensering av kardiomyopatier och bindvävssjukdomar
• course: LÄKM05 20221
• year: 2022
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Medicine and Health Sciences
• keywords: cardiomyopathy, connective tissue disorder, whole-genome sequencing, clinical yield
• language: English
• id: 9184198
• date added to LUP: 2025-04-11 10:19:53
• date last changed: 2025-04-11 10:19:53