Exploring epigenetic regulation in streptococcal NADase-mediated inhibition of the type I interferon response to infection

Popular Abstract (Swedish)

Vad kan stoppa mördarbakterierna?

Varje år insjuknar tusentals svenskar i infektioner orsakade av bakterien Streptococcus pyogenes, även känd som grupp A-streptokocker. För de allra flesta yttrar sig detta som en ofarlig halsfluss som går över av sig själv eller med hjälp av antibiotika. Men för en liten andel leder det till allvarliga tillstånd såsom septisk chock och vävnadsnekros som i vissa fall är dödligt. Vad som avgör varför vissa drabbas lindrigt medan andra får livshotande sjukdom beror delvis på ett gift (toxin) som bakterierna utsöndrar och som hämmar en viktig del av vårt immunförsvar, men exakt hur detta går till är fortfarande inte känt.

I de flesta av våra celler finns det ett proteinkomplex som kallas stimulator of interferon genes (STING), och precis som namnet antyder kan det stimulera uttrycket av typ I-interferon (IFN), som är en viktig del av immunförsvaret mot bakterierna. S. pyogenes utsöndrar ett toxin som kallas NADase och som tar sig in i cellerna tillsammans med molekylen cykliskt di-AMP (c-di-AMP) genom porer skapade av ett annat toxin, streptolysin O (SLO) (Fig. 1). När c-di-AMP kommer in i cellen aktiveras STING, vilket leder till att uttrycket av typ I IFN startar och resulterar i att IFN-cytokiner utsöndras, en slags signalmolekyl. Dessa cytokiner binder till receptorer på närliggande celler och leder till uttryck av interferon-stimulerade gener (ISG), vilka stärker immunförsvarets förmåga att bekämpa infektionen. På något sätt stoppar NADase denna process, vilket är förödande eftersom typ I IFN har en skyddande effekt mot invasiv S. pyogenes-infektion. För att studera hur NADase hämmar genuttrycket har vi en modell med immunceller som behandlas med renat NADase-protein tillsammans med c-di-AMP. Vi mäter uttrycket av typ I IFN för att se om vi kan imitera eller motverka toxinets effekt genom att tillsätta intressanta molekyler, och därigenom klargöra verkningssättet för NADase.

Mekanismen kan vara epigenetisk
Vi misstänker att den hämmande mekanismen är kopplad till epigenetisk reglering, alltså förändringar som påverkar hur tillgängligt DNA:t är för att läses av eller inte. Vi genomförde två nyckelförsök där vi stimulerade med antingen c-di-AMP eller IFN-cytokiner, eftersom de aktiverar olika signaleringsvägar. I båda fallen lyckas NADase stänga av eller åtminstone minska genuttrycket av typ I IFN respektive ISG. Det här tyder på att NADase verkar via en mekanism som är gemensam för båda signaleringsvägarna. Eftersom signaleringsvägarna inte delar några centrala proteiner tyder det på att NADases effekt kan vara kopplad till epigentisk reglering. Den exakta mekanismen är ännu okänd och behöver studeras vidare för att vi ska bättre förstå hur S. pyogenes orsakar dödliga infektioner, och vad vi kan göra för att förhindra det.



Masterexamensprojekt i Allmän Molekylärbiologi 60 hp, 2025.
Biologiska institutionen, Lunds universitet

Handledare: Fredric Carlsson & Jaume Salgado Bolarin.
Biologiska institutionen, Lunds universitet.

• author: von Corswant, Elsa
• supervisor: Fredric Carlsson; Jaume Salgado Bolarin
• organization: Degree Projects in Molecular Biology
• course: MOBN03 20242
• year: 2025
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Biology and Life Sciences
• language: English
• id: 9214836
• date added to LUP: 2025-11-03 15:54:44
• date last changed: 2025-11-03 15:54:44