Characterization of Genetic Abnormalities in Leukemia from Diagnosis to Relapse

Abstract

Acute myeloid and acute lymphoblastic leukemia (AML and ALL) harboring KMT2A rearrangements (KMT2A-R) constitutes a type of leukemia with inferior outcome and high likelihood of relapse, especially when occurring in infants < 1 year of age. We analyzed paired diagnose and relapse samples from Whole Genome Sequenced (WGS) and Whole Exome Sequenced (WES) data to model the genetic evolution from diagnosis to relapse in four pediatric AML cases and four infant-ALL cases. In both cohorts, somatic mutations were found to increase between diagnose and relapse. Mutations in signaling genes were common in ALL, whereas epigenetic gene mutations were more common in AML. In both AML and ALL, mutations in cell cycle genes were found to be mutated. Interestingly, in both cohorts, a distinct minor cell population could be detected at diagnose, later growing out to be present in almost all cells at the time of relapse. This suggests that this minor cell population present at diagnosis survived chemotherapy and eventually caused relapse.

Popular Abstract (Swedish)

Karakterisering av det genetiska landskapet i akut myeloisk och lymfatisk leukemi från diagnos till återfall
Akut leukemi är en aggressiv cancersjukdom som påverkar den normala blodcellsfunktionen och som obehandlad kan leda till fatala konsekvenser efter bara några veckor. Två distinkta typer av akut leukemi finns, akut myeloisk leukemi (AML) och akut lymfatisk leukemi (ALL). Utkomsten av AML och ALL beror delvis på bakomliggande genetiska faktorer. Patienter med AML eller ALL med förändringar i KMT2A genen utgör en grupp med dålig prognos och risken för återfall i sjukdomen efter kemoterapi, även känt som cellgiftsbehandling, är stor. Många av de läkemedel som används vid behandling av akut leukemi har använts sedan länge och är skadliga då det är svårt att specifikt behandla endast leukemiceller. Ofta tar även friska celler skada och patienter kan därför få långsiktiga svåra bieffekter av behandlingen. Trots detta, så är risken för återfall överhängande och de kemoterapeutiska agenter som finns idag är inte tillräckligt effektiva. Det är fortfarande inte helt känt vad som orsakar återfall, men mycket tyder på att liten del av den ursprungliga leukemin överlever behandlingen med kemoterapi för att sedan orsaka återfall. Den lilla populationen av celler som överlever behandlingen kan antingen vara resistenta mot terapin redan innan behandlingen, eller så kan resistensen utvecklas under behandlingens gång. Det krävs därför nya behandlingsmetoder och protokoll för att effektivt kunna eliminera leukemin. Studier av patientprover tagna vid diagnos och vid återfall kan ge värdefull information om vad som sker mellan de två tidpunkterna. Ofta ändras det genetiska landskapet, vilket kan leda till en rad olika konsekvenser, till exempel resistens mot behandling. Akut leukemi är en mycket heterogen sjukdom, som kan variera kraftigt mellan patienter, men också hos en enskild patient kan stora variationer mellan cellpopulationer i leukemin observeras. I denna studie har två grupper med akut leukemi analyserats; spädbarn med KMT2A-R ALL och barn med KMT2A-R AML. Då prognosen blir sämre när den akuta leukemin orsakats av förändringar i KMT2A-genen, är det viktigt att komma underfund med vilka mekanismer som ligger bakom återfall i akut leukemi hos barn och spädbarn. Resultat från detta projekt påvisar närvaron av en liten population leukemiceller vid tiden för diagnos som sedan återfinns som den dominerade cellpopulation vid tiden för återfallet.

• author: Bergman, Anna
• supervisor: Johan Svensson Bonde
• organization: Pure and Applied Biochemistry; Computational Chemistry
• course: KBKM05 20201
• year: 2020
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Technology and Engineering
• keywords: Applied biochemistry, Tillämpad biokemi
• language: English
• id: 9012083
• date added to LUP: 2020-06-12 13:45:40
• date last changed: 2020-06-12 13:45:40