Advanced

Using Molecular Dynamics and Enhanced Sampling to Predict Binding Poses Beyond The Rigid-Docking Approximation

Åberg, Emil LU (2017) KFK920 20171
Biophysical Chemistry
Abstract
A computational method is described and tested for prediction of ligand-binding poses between the human farnesoid X receptor and a set of 36 potential agonists, provided by the D3R Grand Challenge 2016. Using tools such as Molecular Docking, Molecular Dynamics, Reconnaissance metadynamics and cluster analysis, the method is an attempt to predict the binding pose without being biased by experimental data. When comparing the predicted poses with the crystal structures, more than half of the ligands were predicted accurately. It is shown that the accuracy of the Molecular Docking is very conformation dependent, as the flexibilty of two α-helices adjacent to the active site makes it difficult for docking to predict the correct pose. Molecular... (More)
A computational method is described and tested for prediction of ligand-binding poses between the human farnesoid X receptor and a set of 36 potential agonists, provided by the D3R Grand Challenge 2016. Using tools such as Molecular Docking, Molecular Dynamics, Reconnaissance metadynamics and cluster analysis, the method is an attempt to predict the binding pose without being biased by experimental data. When comparing the predicted poses with the crystal structures, more than half of the ligands were predicted accurately. It is shown that the accuracy of the Molecular Docking is very conformation dependent, as the flexibilty of two α-helices adjacent to the active site makes it difficult for docking to predict the correct pose. Molecular Dynamics are dependent on the predictions from docking, and the force field (GAFF) used for the ligands may be the reason for that only 3 of the accurately predicted poses were refined further. Reconnaissance metadynamics did not result in finding any better poses with the collective variables set used.

More effort is needed to determine a better set of collective variables, which are able to take the flexibility of the α-helices and the positions of the side chains into consideration, as well as possibly enable Reconnaissance metadynamics to overcome the short-comings of docking. (Less)
Popular Abstract (Swedish)
Många sjukdomar kan kopplas till en svag länk i en av kroppens kemiska reaktionskedjor. En sådan svag länk kan vara ett protein. Ibland går det att lösa problemet genom att ett läkemedel binder in till, likt en nyckel i ett nyckelhål, och stoppar proteinets funktion. Frågan är: vilken molekyl kan binda in till proteinet, och hur?

Kunskap om hur en liten molekyl binder in till ett protein är viktigt för utvecklingen av framtida läkemedel. Med datorsimuleringar försöker man få insikt i och förutsäga hur dessa molekyler binder in (samt om de inte gör det). Beroende på hur noggrann simuleringen skall vara krävs det mer eller mindre tidsåtgång och datorkraft för att kunna utforska alla möjliga scenarion. Därför har tekniker som försöker att... (More)
Många sjukdomar kan kopplas till en svag länk i en av kroppens kemiska reaktionskedjor. En sådan svag länk kan vara ett protein. Ibland går det att lösa problemet genom att ett läkemedel binder in till, likt en nyckel i ett nyckelhål, och stoppar proteinets funktion. Frågan är: vilken molekyl kan binda in till proteinet, och hur?

Kunskap om hur en liten molekyl binder in till ett protein är viktigt för utvecklingen av framtida läkemedel. Med datorsimuleringar försöker man få insikt i och förutsäga hur dessa molekyler binder in (samt om de inte gör det). Beroende på hur noggrann simuleringen skall vara krävs det mer eller mindre tidsåtgång och datorkraft för att kunna utforska alla möjliga scenarion. Därför har tekniker som försöker att kringgå de långa simuleringstiderna som krävs för att utforska möjliga molekylstrukturer utvecklats. Tekniker som kan öka rörligheten på både protein och molekyler i hopp om att undersöka alla möjliga inbindningsstrukturer. Men för att dessa tekniker skall fungera gäller det att man väljer rätt parametrar.

I detta arbete presenteras och testas en metod som är ett försök till att förutspå strukturen på ett antal molekyler när de bundit till ett protein. Kunskap om den ”korrekta” inbindningsstrukturen för molekylerna till proteinet var inte känd under simuleringsdelen av arbetet och därför fungerar arbetet även som ett blindtest av den presenterade metoden. Efter simuleringarna var slutförda blev de korrekta strukturerna tillgängliga och jämförda med de strukturprediktioner från metoden. ​ Lite mer än hälften av alla molekylers inbindningsstrukturer bestämdes korrekt med datorsimuleringar. Det visade sig att proteinets strukturändringar var en viktig faktor för att kunna förutsäga inbindningen. Därför måste nya eller fler parametrar till simuleringarna bestämmas som tar bättre hänsyn till strukturen av proteinet och dess rörlighet. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
@misc{8903956,
  abstract     = {A computational method is described and tested for prediction of ligand-binding poses between the human farnesoid X receptor and a set of 36 potential agonists, provided by the D3R Grand Challenge 2016. Using tools such as Molecular Docking, Molecular Dynamics, Reconnaissance metadynamics and cluster analysis, the method is an attempt to predict the binding pose without being biased by experimental data. When comparing the predicted poses with the crystal structures, more than half of the ligands were predicted accurately. It is shown that the accuracy of the Molecular Docking is very conformation dependent, as the flexibilty of two α-helices adjacent to the active site makes it difficult for docking to predict the correct pose. Molecular Dynamics are dependent on the predictions from docking, and the force field (GAFF) used for the ligands may be the reason for that only 3 of the accurately predicted poses were refined further. Reconnaissance metadynamics did not result in finding any better poses with the collective variables set used.

More effort is needed to determine a better set of collective variables, which are able to take the flexibility of the α-helices and the positions of the side chains into consideration, as well as possibly enable Reconnaissance metadynamics to overcome the short-comings of docking.},
  author       = {Åberg, Emil},
  keyword      = {GAFF,FXR,farnesoid X receptor,MD,computational,enhanced sampling,binding,receptor,ligand,Simulations,Reconnaissance,Metadynamics,Docking,Molecular Dynamics,Protein,AMBER,force fields,structure prediction,crystallography,collective variables,potential,bias potential,biophysical chemistry,biofysikalisk kemi},
  language     = {eng},
  note         = {Student Paper},
  title        = {Using Molecular Dynamics and Enhanced Sampling to Predict Binding Poses Beyond The Rigid-Docking Approximation},
  year         = {2017},
}