Studying the Whole Through the Sum of its Parts: Comparing CD8+ Tumour Infiltrating Lymphocytes in Three Types of Human Carcinoma
(2020) LÄKB53 20192MD Programme
- Abstract
- Background: Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) that persist in chronic infections gradually lose their effector functions and become “exhausted”. Immune checkpoint blockade is an emerging cancer treatment which aims to induce exhausted TILs into regaining their effector function to fight neoplastic cells. However, response to treatment varies significantly between different cancer types and may be the result of cancer specific TIL populations within the tumour microenvironment.
Purpose: to investigate and compare CD8+ TIL populations in three carcinomas (hepatocellular, non-small-cell lung and breast carcinoma) and their relative prevalence.
Materials & Methods: Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) datasets from three studies... (More) - Background: Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) that persist in chronic infections gradually lose their effector functions and become “exhausted”. Immune checkpoint blockade is an emerging cancer treatment which aims to induce exhausted TILs into regaining their effector function to fight neoplastic cells. However, response to treatment varies significantly between different cancer types and may be the result of cancer specific TIL populations within the tumour microenvironment.
Purpose: to investigate and compare CD8+ TIL populations in three carcinomas (hepatocellular, non-small-cell lung and breast carcinoma) and their relative prevalence.
Materials & Methods: Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) datasets from three studies concerning TIL gene expression were imported into Seurat, a scRNA-seq analysis package written for R Studio. Datasets were integrated and clustered to identify differentially expressed genes for each cluster. A pseudotemporal analysis was performed to suggest the evolutionary pathway for the TILs.
Results: CD8+ TIL populations with ‘effector’, ‘effector-memory’ and proliferating signatures were found in all three carcinomas. ‘Pre-exhausted’ cells previously defined in non-small-cell lung carcinoma were shown to be more common in breast carcinoma; conversely ‘exhausted’, ‘naïve-like’ and CD20+CD8+ TILs were more common in lung carcinoma. ‘MAIT’ lymphocytes were particularly enriched in hepatocellular carcinoma samples.
Conclusions: Most of the identified lymphocyte populations possess anti-neoplastic functions that may potentially be exploited for the development of future precise cancer-specific immunotherapies. However, explaining why the populations were present in different proportions in the cancer types is challenging because the original studies used different scRNA-seq technologies. Instead, the analysis provides a useful framework for future comparisons between scRNA-seq datasets once more studies will be available. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Cancer är en sjukdom där celler i kroppen för förmågan att dela sig okontrollerat, vilket bildar svulster som påverkar kroppens funktion eller som sprider sig till andra kroppsdelar. Eftersom det är ett stort hälsoproblem så har forskare försökt ta fram nya angreppspunkter mot tumörer förutom metoder som cellgifter, cellskadande strålning eller kirurgi.
Immunförsvaret är ett antal olika celler och lösta ämnen som bekämpar främmande smittämnen i kroppen, där de vita blodkropparna hör till. Cancerceller, som är egentligen främmande celler, borde dödas av de vita blodkropparna men har en unik egenskap att undvika destruktion. Detta sker bland annat genom att vita blodkroppar som kämpat länge mot cancercellerna får signaler från omgivningen... (More) - Cancer är en sjukdom där celler i kroppen för förmågan att dela sig okontrollerat, vilket bildar svulster som påverkar kroppens funktion eller som sprider sig till andra kroppsdelar. Eftersom det är ett stort hälsoproblem så har forskare försökt ta fram nya angreppspunkter mot tumörer förutom metoder som cellgifter, cellskadande strålning eller kirurgi.
Immunförsvaret är ett antal olika celler och lösta ämnen som bekämpar främmande smittämnen i kroppen, där de vita blodkropparna hör till. Cancerceller, som är egentligen främmande celler, borde dödas av de vita blodkropparna men har en unik egenskap att undvika destruktion. Detta sker bland annat genom att vita blodkroppar som kämpat länge mot cancercellerna får signaler från omgivningen att trappa ner försvaret och blir ”utmattade”. Detta behövs för att undvika förödelse under vanliga infektioner men låter dessvärre cancerceller leva vidare.
Nya läkemedel har utvecklats som kan stoppa signalerna som gör vita blodkroppar ”utmattade” så att de kan vakna igen och förgöra cancern. Däremot är det oklart varför de inte fungerar mot alla sorters cancer. Man undrade om de vita blodkropparna har olika egenskaper beroende på vilken sorts cancer man har. Förutom ”utmattade” vita blodkroppar har kroppen även ”toxiska” blodkroppar som angriper cancercellerna direkt, ”minnes-blodkroppar” som lever i flera år och reagerar ifall cancern dyker upp igen eller ”naiva” blodkroppar som aldrig stött på cancerceller tidigare.
För att iaktta om sammansättningen av de vita blodkropparna skilde sig mellan cancrar så jämförde jag vita blodkroppar från lever-, lung- och bröstcancer. Jämförelsen byggde på vilka gener blodkropparna uttryckte. En gen är ett arvanslag och olika blodkroppar uttrycker olika gener för att erhålla sin funktion. Genom att studera generna kunde jag dela in blodkropparna i olika kategorier.
Resultaten visade att ”toxiska” blodkroppar och ”minnes-blodkroppar” fanns i ungefär lika stor utsträckning i alla cancertyperna. Lungcancer innehöll mer ”utmattade” celler och celler som kunde vara ”naiva”, medan bröstcancern hade flest celler som verkade vara ”på väg att utmattas”. Eftersom studierna hade använt olika metoder för att samla in informationen om generna var det svårt att förklara skillnaderna, men resultaten visade att en jämförelse mellan helt skilda studier var möjlig. Slutsatsen var att det finns både möjlighet för universella och cancer-specifika läkemedel för vita blodkroppar; framtida studier kommer förmodligen upptäcka fler skillnader när det finns mer data att jämföra. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9068587
- author
- Christensson, Gustav LU
- supervisor
- organization
- course
- LÄKB53 20192
- year
- 2020
- type
- M2 - Bachelor Degree
- subject
- keywords
- Cancer, immunotherapy, scRNA-seq, tumour-infiltrating lymphocyte, CD8+ T cells
- language
- English
- id
- 9068587
- date added to LUP
- 2022-01-24 12:51:51
- date last changed
- 2022-01-24 12:51:51
@misc{9068587,
abstract = {{Background: Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) that persist in chronic infections gradually lose their effector functions and become “exhausted”. Immune checkpoint blockade is an emerging cancer treatment which aims to induce exhausted TILs into regaining their effector function to fight neoplastic cells. However, response to treatment varies significantly between different cancer types and may be the result of cancer specific TIL populations within the tumour microenvironment.
Purpose: to investigate and compare CD8+ TIL populations in three carcinomas (hepatocellular, non-small-cell lung and breast carcinoma) and their relative prevalence.
Materials & Methods: Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) datasets from three studies concerning TIL gene expression were imported into Seurat, a scRNA-seq analysis package written for R Studio. Datasets were integrated and clustered to identify differentially expressed genes for each cluster. A pseudotemporal analysis was performed to suggest the evolutionary pathway for the TILs.
Results: CD8+ TIL populations with ‘effector’, ‘effector-memory’ and proliferating signatures were found in all three carcinomas. ‘Pre-exhausted’ cells previously defined in non-small-cell lung carcinoma were shown to be more common in breast carcinoma; conversely ‘exhausted’, ‘naïve-like’ and CD20+CD8+ TILs were more common in lung carcinoma. ‘MAIT’ lymphocytes were particularly enriched in hepatocellular carcinoma samples.
Conclusions: Most of the identified lymphocyte populations possess anti-neoplastic functions that may potentially be exploited for the development of future precise cancer-specific immunotherapies. However, explaining why the populations were present in different proportions in the cancer types is challenging because the original studies used different scRNA-seq technologies. Instead, the analysis provides a useful framework for future comparisons between scRNA-seq datasets once more studies will be available.}},
author = {{Christensson, Gustav}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Studying the Whole Through the Sum of its Parts: Comparing CD8+ Tumour Infiltrating Lymphocytes in Three Types of Human Carcinoma}},
year = {{2020}},
}