Combining a substituted C-6 1,2,4 triazole with a substituted C-1 pyrazole in pursuit of a mannose-based galectin-9N inhibitor

Abstract

The family of proteins called galectins, are a group of carbohydrate-binding proteins. This allows them to take part in cell signalling by binding to glycoproteins on cell surfaces. Galectin-9 has been identified as a TIM3 ligand. TIM3 is a protein found on T-cells, which are used by the immune system to destroy for example cancer cells. When galectin-9 binds TIM3 it starts a reaction chain which turns off and kills T-cells, which allows for unhindered tumour growth. As galectins bind to carbohydrates, chemically modified sugars can be used as galectin inhibitors. Mannose has shown promise as a scaffold for galectin-9N inhibitors. In this project, the goal was to synthesize a substituted C-6 1,2,4-triazole with a β-pyrazole benzyl amide on the C-1 position as previous research suggests this will give a good binding affinity towards galectin-9N. In the end, the complete total synthesis was not achieved within the time frame of the project. However, both sub-goals, separately synthesising the 1,2,4-triazole and the β-pyrazole addition were successful, and the total synthesis will likely be completed and the compounds will be tested in the near future.

Popular Abstract (Swedish)

Galektiner är en grupp proteiner som finns i de flesta djur och celltyper. Gemensamt är att de binder till kolhydrater. De flesta cellmembran är täckta av glykoproteiner, det vill säga proteiner med en kolhydratssvans längst ut. Till den, kan galektiner binda, vilket kan användas för att signalera och kommunicera mellan celler. Galektiner har visats vara aktiva i en rad olika sjukdomar så som cancer, fibros, diabetes och COVID-19.

En av medlemmarna i gruppen är galektin 9. För att förstå varför just det är intressant behöver vi först titta på Immunoterapi, ett ämne som tilldelades nobelpriset i medicin 2018. Pristagarna, Allison och Honjo, upptäckte två olika membranproteiner på T-celler, en typ av cell som ingår i immunförsvaret, som reglerar aktiviteten för de. De fick namnen CTLA-4 och PD-1. När kroppen utvecklar cancer, kommer immunförsvaret skicka T-celler för att angripa cancern. Men cancern kan försvara sig själv genom att binda till CTLA-4 eller PD-1, vilket i princip stänger av och dödar T-cellerna. Både Allison och Honjo utvecklade antikroppsbehandlingar, det vill säga protein som binder till receptorerna utan att stänga av T-cellerna, men som samtidigt hindrar cancern från att binda till dem. I många fall är immunoterapin lyckad, men i en del fall fungerar den inte, därför att cancern angriper ett annat av T-cellernas membranprotein, TIM3, istället. Det som händer är att galektin 9 utsöndras från cancercellerna och binder till TIM3. Det ger samma effekt som för CTLA-4 och PD-1, att T-cellerna stängs av och dör.

I det här arbetet har vi försökt göra en hämmare till Galektin-9, en organisk molekyl som binder till galektin 9 och hindrar den från att binda till TIM3. Eftersom galektiner binder till kolhydrater naturligt, har vi använt oss av ett socker, mannos, som grund för hämmaren. För andra galektiner har man använt sockret galaktos i stället, men det har visat sig att mannos är selektivt för galektin 9 medan galaktos är generell ligand för flertalet galektiner.

• author: Sjövall, Fredrik
• supervisor: Mujtaba Hassan
• organization: Centre for Analysis and Synthesis
• course: KASM05 20211
• year: 2021
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: Organic chemistry, Medicinal chemistry, Galectins, Synthesis
• language: English
• id: 9069297
• date added to LUP: 2022-01-11 12:00:24
• date last changed: 2022-01-11 12:00:24