Orbit-simulator for downstream processes

Abstract

In an ever more digitilized society, the transition is palpable also in the pharmaceutical industry. The control system Orbit was developed at the department of chemical engineering at Lund University, to be able to automate downstream processes based on the ÄKTA-system. The control system has a built-in simulator, enabling the user to run simulated experiments instead of actual physical experiments. The aim of this master thesis was to extend the amount of models within the simulator, allowing for more chromatography types and membranes, but also processes with multiple unit operations to be simulated.

Models for IEX, SEC, HIC, and AC were implemented into the simulator. Also, a LRMFT modeling approach was added and compared to the already implemented LRM approach. An attempt to implement a UFDF model was also made, but with no success. Further on, a two column process was simulated. Lastly, a calibration method was developed and a parameter estimation for a single column, and a multiple column process was conducted.

The results suggest it to be possible to simulate the added models. The LRMFT modeling approach was, however, found to overestimate the adsorption, and no reason to why was found within the time frame of this master thesis. Further on, it was not possible to simulate membranes, due to every connected stream being interpreted as an outgoing stream by the simulator. The results from the two column process suggest it to be possible to simulate multiple columns within the same process. The parameter estimation indicated it to be possible to estimate parameters in single and multiple columns within the same process, however the robustness of the calibration method should be increased. For any future work, the models should be validated against experimental data.

Abstract (Swedish)

I ett allt mer digitaliserat samhälle, så är omställningen påtaglig även inom läkemedelsindustrin. Kontrollsystemet Orbit utvecklades vid Lunds Universitets avdelning för kemiteknik, för att möjliggöra automatisering av nedströmsprocesser baserade på ÄKTA-system. Kontrollsystemet har en inbyggd simulator, som tillåter en användare att genomföra simulerade experiment istället för fysiska. Målet med detta examensarbete var att utöka mängden modeller i simulatorn, för att möjliggöra simulering av fler kromotografityper och membran, men även av processer med flera olika enhetsoperationer.

Modeller för IEX, SEC, HIC samt AC blev inarbetade i simulatorn. Vidare så lades ett LRMFT- modelleringstillvägagångssätt till, och jämfördes med det redan inarbetade LRM-tillvägagångssättet. En ansats att inarbeta en modell för UFDF gjordes också, men utan framgång. Dessutom, simulerades en process med två kolonner. Slutligen utvecklades en kalibreringsmetod och en parameterskattning utfördes i processer med en respektive flera kolonner.

Resultaten antyder att det är möjligt att simulera de tillagda modellerna. LRMFT -modelleringstillvägagångssättet visade sig överskatta adsorptionen och varför så var fallet kunde inte fastställas inom tidsramen för detta examensarbete. Vidare var det inte möjligt att simulera membran, på grund av att simulatorn tolkade varje ström kopplad till membranet som en utgående ström. Resultaten från processen med två kolonner tyder på att det är möjligt att simulera flera kolonner i samma process. Parameterskattningen indikerar på att det är möjligt att skatta parametrar i en samt flera kolonner i samma process, dock bör robustheten hos kalibreringsmetoden utökas. För framtida arbete bör experimentell data tas fram, så att modellerna kan valideras.

Popular Abstract (Swedish)

Likt konstnären avbildar ingenjören verkligheten, men inte med målarfärg utan med matematik. I detta arbete var motivet läkemedelsindustrins separationsprocesser och målarduken kodprogrammet Python. I ett allt mer digitaliserat samhälle gör sig den digitala utvecklingen påtaglig även inom läkemedelsindustrin. Processer blir automatiserade och simulerade för att öka produktionssiffror och konkurrenskraft.

Ett program för sådan automatisering är Orbit, utvecklat vid Lunds Universitets avdelning för kemiteknik. Orbit används för att automatisera så kallade nedströmsprocesser, processer som renar lösningar med protein för att framställa läkemedel. I Orbit finns även en inbyggd simulator som låter användaren välja mellan att utföra ett fysiskt experiment eller ett simulerat. Detta examensarbetes mål var att utöka mängden matematiska modeller i simulatorn.

Till simulatorn lades därför modeller för kromotografikolonner till.
Kromotografikolonner kan bäst liknas vid tuber, fyllda med ett packningsmaterial, ofta i form av små porösa kulor. När proteinlösningen leds genom tuben kommer fysiska och/eller kemiska interaktioner med packningsmaterialet leda till separation av proteinerna. Fyra modeller för fyra olika typer av kromotografityper inarbetades i simulatorn. En modell för jonbyteskromotografi, dvs kromotografi där protein genom laddning fastnar på packningsmaterialet, för att sedan lösgöras genom att gradvis höja saltkoncentrationen. En modell för gelfiltrering, dvs kromotografi där packningsmaterialets porer gör att protein med olika storlek får olika uppehållstid i kolonnen. En modell för hydrofob interaktionskromotografi, dvs kromotografi där höga salthalter i lösningen gör att proteinet fastnar på packningsmaterialet genom hydrofobisk interaktion, för att sedan lösgöras när salthalten sänks. Till sist, en modell för pH-beroende affinitetskromotografi, dvs kromotografi där proteinet fastnar på packningsmaterialet för att sedan lösgöras genom att sänka pH. Ett nytt
modelleringstillvägagångssätt lades också till i simulatorn. Försök gjordes även att inarbeta en modell för membran, som bäst kan liknas vid ett filter, men utan framgång.

Med några av dessa modeller, simulerades en process med två olika kolonner, en jonbytes- och en gelfiltreringskolonn. Dessutom utvecklades en kalibreringsmetod och därefter genomfördes en parameterskattning för en samt flera kolonner, för att kunna uppskatta de parametrar som återfinns i modellerna.

Resultaten visar på att det är möjligt att simulera de olika kromotografityper som lades till i simulatorn, men avsaknaden av experimentell data gjorde att modellerna inte kunde valideras. Det nya modelleringstillvägagångssättet visade sig överskatta mängden protein som fastnade på packningsmaterialet och ingen anledning till varför kunde fastställas inom tidsramen för detta arbete. Simuleringen av en process med två kolonner lyckades vilket tyder på att det är möjligt att simulera flera olika typer av kolonner i samma process. Parameterskattningen visade att den utvecklade kalibreringsmetoden i vissa fall lyckas skatta parametrarna i en men även flera kolonner.

Slutsatser man kan dra från detta arbete är att det är möjligt att avbilda flera olika typer av kromotografi i Orbit-simulatorn, men att experimentell data behövs för validering av modellerna. Dessutom är det möjligt att simulera flera olika typer av kromotografi i samma process. Fortsättningsvis, den simpla kalibreringsmetoden är kapabel till att skatta parametrar under vissa förutsättningar, vilket lämpar sig för vissa tillämpningar, men för framtida arbete bör metodens robusthet utökas.

Popular Abstract

Like how the artist captures the reality in her paintings, does the engineer capture the reality in his models. Not with paint, but with mathematics. In this work, the motive was the separation processes of the pharmaceutical industry and the canvas the coding language Python. In an ever more digitilized society, the digital transition is palpable also in the pharmaceutical industry. Processes are being automatized and simulated, in an attempt to increase production figures and competitiveness.

One program for such automation is Orbit, developed at the department of chemical engineering at Lunds University. Orbit is used to automatize so called downstream processes, processes used for purifying protein solutions in the production of pharmaceuticals. Orbit also has an in-built simulator, allowing the user to either conducta physical or virtual experiment. The aim of this master thesis was to expand the amount of models in the simulator, extending its usefulness.

To the simulator, models for chromatography columns were added. Chromatography
columns can be described as tubes, filled with a packing material, often in the
shape of porous beads. The proteins being led through the column as a solution,
will be separated due to physio-chemical interactions with the packing material.
Four models for four different types of chromatography were added to the simulator.
One model for ion exchange chromatography, a chromatography type where protein sticks to the packing material, due to charge, and is released by gradually
increasing the salt concentration. One model for size exclusion chromatography, a
chromatography type where the pores of the packing material causes different sized
proteins to have differing retention times. One model for hydrophobic interaction
chromatography, a chromatography type where high salt concentrations in the protein
solution will cause the protein to stick, due to hydrophobic interaction, to the
packing material to then be released by lowering the salt concentration. Lastly, one model for pH-dependent affinity chromatography, a chromatography model where
the protein sticks to the packing material then to be released by lowering the pH.
Further, a new modeling approach was also added to the simulator. Attempts were
also made to implement a model for membranes, but with no success.

Some of these models, the ion exchange chromatography model and the size exclusion chromatography model, were then used to simulate a process with two columns. Also, a calibration method was developed and a parameter estimation for one and multiple columns were made, to be able to estimate the parameters found in the models. The results suggest it possible to simulate the different models added to the simulator, but the lack of experimental data meant that no validation of the models
could be made. The new modeling approach was found to overestimate the amount of protein sticking to the packing material, and no reason to why could be found
within the time frame of this master thesis. The simulation of the two column process indicate that it is possible to simulate multiple types of chromatography within the same process. The parameter estimation showed, that the developed calibration method in some cases was able to estimate the parameters not only in one but also multiple columns.

Conclusions made from this work, is that it is possible to capture the behavior of
different types of chromatography columns within the Orbit-simulator, but experimental data is needed for validation of the models. Also, it is possible to simulate multiple columns of different types within the same process. Further on, the simple calibration method is, under some circumstances, capable of estimating the parameters, which could be useful for some applications, but for any future work it is recommended that the robustness of the method is increased.

• author: Malmström, Andreas
• supervisor: Niklas Andersson
• organization: Chemical Engineering (M.Sc.Eng.)
• course: KETM05 20221
• year: 2022
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Technology and Engineering
• keywords: Chemical engineering, Process simulation, Downstream processes, Orbit, Preparative chromatography, Python, Lumped Rate Models
• language: English
• id: 9077663
• date added to LUP: 2022-03-31 21:10:39
• date last changed: 2022-09-01 09:08:05