Skip to main content

LUP Student Papers

LUND UNIVERSITY LIBRARIES

Greening peptide chemistry by using NBP as solvent for SPPS

Ölander, Andrea LU (2022) KASM05 20221
Centre for Analysis and Synthesis
Abstract
The preferred method for synthesising therapeutic peptides today is by Solid-Phase Peptide Synthesis (SPPS). SPPS is a wasteful process, where the main component of the waste is hazardous solvents, i.e., N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dichloromethane (DCM). 3 It is therefore desirable to search for new and greener solvents to use for SPPS, which is what has been studied in this project. Five different solvents were chosen for this study: dihydrolevoglucosenone (Cyrene), ethyl acetate (EtOAc), 1,3-dioxolane (DOL), 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me-THF) and N-butylpyrrolidinone (NBP). By systematic evaluation of the solvents, or binary mixtures of these, for their resin swelling capacity and ability to dissolve amino... (More)
The preferred method for synthesising therapeutic peptides today is by Solid-Phase Peptide Synthesis (SPPS). SPPS is a wasteful process, where the main component of the waste is hazardous solvents, i.e., N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dichloromethane (DCM). 3 It is therefore desirable to search for new and greener solvents to use for SPPS, which is what has been studied in this project. Five different solvents were chosen for this study: dihydrolevoglucosenone (Cyrene), ethyl acetate (EtOAc), 1,3-dioxolane (DOL), 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me-THF) and N-butylpyrrolidinone (NBP). By systematic evaluation of the solvents, or binary mixtures of these, for their resin swelling capacity and ability to dissolve amino acids and reagents, it was possible to find solvents and solvent systems to be used in SPPS. Eight solvents and binary mixtures of varying “greenness” were identified as possible replacements for today’s solvents. Three of these solvents and binary mixtures were found to perform better than DMF by producing higher yield and purity in synthesis of [Asp5]-vasopressin, i.e., NBP, NBP:EtOAc (1:1), NBP:2-Me-THF (1:1). NBP was further investigated for its utility in SPPS and was found to be successful with various coupling reagents and resins in synthesis of [Asp5]-vasopressin. NBP was lastly used in synthesis of [Asp26]-calcitonin, which gave good yield of 28.7% and high purity of 97.9%. This further proved that NBP shows great potential for replacing DMF in SPPS. (Less)
Popular Abstract (Swedish)
Den föredragna metoden för att syntetisera terapeutiska peptider är idag genom fastfas peptidsyntes (SPPS). SPPS är en process som genererar mycket avfall, där huvudkomponenten i avfallet är de toxiska lösningsmedlen N,N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP) och diklormetan (DCM).3 Därför är det önskvärt att söka efter nya och grönare lösningsmedel att använda för SPPS, vilket är vad som har studerats i detta projekt.
År 1963 introducerade Robert Bruce Merrifield konceptet fastfas peptidsyntes, vilket senare gav honom Nobelpriset i kemi. Tanken med SPPS är en stegvis koppling av aminosyror till ett fast material, kallat resin, i upprepade cykler av avlägsnande av skyddsgrupper och kopplingsreaktioner. Kraven på ett lösningsmedel... (More)
Den föredragna metoden för att syntetisera terapeutiska peptider är idag genom fastfas peptidsyntes (SPPS). SPPS är en process som genererar mycket avfall, där huvudkomponenten i avfallet är de toxiska lösningsmedlen N,N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP) och diklormetan (DCM).3 Därför är det önskvärt att söka efter nya och grönare lösningsmedel att använda för SPPS, vilket är vad som har studerats i detta projekt.
År 1963 introducerade Robert Bruce Merrifield konceptet fastfas peptidsyntes, vilket senare gav honom Nobelpriset i kemi. Tanken med SPPS är en stegvis koppling av aminosyror till ett fast material, kallat resin, i upprepade cykler av avlägsnande av skyddsgrupper och kopplingsreaktioner. Kraven på ett lösningsmedel i SPPS är många. För att ett lösningsmedel ska vara brukbart i SPPS måste det lösa alla reagens och aminosyror, det måste svälla resinet och helst ha en hög kokpunkt för att kunna genomföra reaktioner vid högre temperatur.
I denna studie var det första kriteriet för ett grönare lösningsmedel att lösningsmedlet inte klassificeras som ett ”ämne som inger mycket stora betänkligheter” av Europeiska kemikaliemyndigheten (ECHA). Utöver detta gjordes ett urval på lösningsmedel baserat på deras kemiska likheter med DMF, såsom polaritet och viskositet, samt deras presterande i SPPS-relaterade experiment genomförda i tidigare rapporter. 1,2,7-13 Fem olika lösningsmedel valdes därav: dihydrolevoglukosenon (Cyrene), etylacetat (EtOAc), 1,3-dioxolan (DOL), 2-metyltetrahydrofuran (2-Me-THF) och N-butylpyrrolidinon (NBP). Ingen av dessa lösningsmedel klassificeras av ECHA, även om DOL för närvarande är under utredning.
De fem lösningsmedlen, eller binära blandningar av dessa, utvärderades systematiskt för deras resinsvällningsförmåga, och förmåga att lösa upp aminosyror och reagens. Genom detta var det sedan möjligt att hitta lösningsmedel och binära blandningar som skulle kunna användas i SPPS. Åtta lösningsmedel och binära blandningar av varierande "grönhet" identifierades som möjliga att ersätta dagens lösningsmedel. Tre av dessa lösningsmedel och binära blandningar visade sig fungera bättre än DMF, genom att producera högre utbyte och renhet vid syntes av den nio aminosyror långa peptiden [Asp5]-vasopressin. Dessa var NBP, NBP:EtOAc (1:1) och NBP:2-Me-THF (1:1). NBP undersöktes sedan ytterligare för dess användbarhet i SPPS, och visade sig fungera bra även med olika typer av kopplingsreagens och resin. NBP användes slutligen vid syntes av den 32 aminosyror långa peptiden [Asp26]-calcitonin, vilket gav bra utbyte och hög renhet. Detta bevisade ytterligare att NBP visar stor potential för att ersätta DMF i SPPS. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
Ölander, Andrea LU
supervisor
organization
course
KASM05 20221
year
type
H2 - Master's Degree (Two Years)
subject
keywords
SPPS, Green chemistry, Peptide Synthesis, Organic chemistry, Organisk kemi
language
English
id
9095461
date added to LUP
2022-08-01 11:53:20
date last changed
2022-08-01 11:53:20
@misc{9095461,
  abstract     = {{The preferred method for synthesising therapeutic peptides today is by Solid-Phase Peptide Synthesis (SPPS). SPPS is a wasteful process, where the main component of the waste is hazardous solvents, i.e., N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dichloromethane (DCM). 3 It is therefore desirable to search for new and greener solvents to use for SPPS, which is what has been studied in this project. Five different solvents were chosen for this study: dihydrolevoglucosenone (Cyrene), ethyl acetate (EtOAc), 1,3-dioxolane (DOL), 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me-THF) and N-butylpyrrolidinone (NBP). By systematic evaluation of the solvents, or binary mixtures of these, for their resin swelling capacity and ability to dissolve amino acids and reagents, it was possible to find solvents and solvent systems to be used in SPPS. Eight solvents and binary mixtures of varying “greenness” were identified as possible replacements for today’s solvents. Three of these solvents and binary mixtures were found to perform better than DMF by producing higher yield and purity in synthesis of [Asp5]-vasopressin, i.e., NBP, NBP:EtOAc (1:1), NBP:2-Me-THF (1:1). NBP was further investigated for its utility in SPPS and was found to be successful with various coupling reagents and resins in synthesis of [Asp5]-vasopressin. NBP was lastly used in synthesis of [Asp26]-calcitonin, which gave good yield of 28.7% and high purity of 97.9%. This further proved that NBP shows great potential for replacing DMF in SPPS.}},
  author       = {{Ölander, Andrea}},
  language     = {{eng}},
  note         = {{Student Paper}},
  title        = {{Greening peptide chemistry by using NBP as solvent for SPPS}},
  year         = {{2022}},
}