Skip to main content

LUP Student Papers

LUND UNIVERSITY LIBRARIES

Synthetic studies towards new substances for treatment of Chaga's disease.

Breimer, Felicia LU (2024) KASM05 20241
Centre for Analysis and Synthesis
Abstract
Chagas disease, also known as American Trypanosomiasis, is a parasitic infection caused by the triatomine bugs, commonly referred to as kissing bugs. It is the deadliest parasitic disease in South America but has spread beyond this region due to migration and climate change. Approximately 70 million people are at risk of infection, and there is no cure for the chronic phase of the disease. In previous research, waltherione F served as the starting point for drug development, leading to the identification of a lead candidate, DNDI0003974327, referred to as compound 4 in this paper, with an IC50 value of 2.7 µM Although this lead candidate shows promising properties, further modifications are necessary to enhance its biological activity. A... (More)
Chagas disease, also known as American Trypanosomiasis, is a parasitic infection caused by the triatomine bugs, commonly referred to as kissing bugs. It is the deadliest parasitic disease in South America but has spread beyond this region due to migration and climate change. Approximately 70 million people are at risk of infection, and there is no cure for the chronic phase of the disease. In previous research, waltherione F served as the starting point for drug development, leading to the identification of a lead candidate, DNDI0003974327, referred to as compound 4 in this paper, with an IC50 value of 2.7 µM Although this lead candidate shows promising properties, further modifications are necessary to enhance its biological activity. A major challenge in this process is the lack of a known target for the drug, which requires phenotypic screening. Our approach involved computational chemistry to develop a proposed pharmacophore model, which guided the creation of a synthetic plan. This plan aimed to modify the 3-methoxy position of the lead candidate in accordance with the pharmacophore model, resulting in a six-step synthetic protocol. Three of the new derivatives, compounds 16, 21 and 22, achieved IC50 values of 2.6, 1.7 and 3.7 µM, respectively. The SI values for the compounds also exceeded the threshold of 10, ensures a decent level of T. cruzi parasites being killed at a concentration that does not affect the rat myoblasts cells used in the screening. These compounds have similar stability profiles but have significantly lower solubility compared to the current lead candidate. However, their IC50 values are not below 1 µM, indicating that further development is necessary for effective treatment of Chagas disease. Despite the need for optimization, valuable insights have been gained about the target, particularly regarding positive interactions for biological activity with chlorobenzene substituents. (Less)
Popular Abstract (Swedish)
I dagens samhälle präglas vår samtid av nyheter om krigsdrabbade områden och naturkatastrofer, vilket är två orsaker till att migrationen runt om i världen ökar. Människor förlorar sina hem och vissa är på ständig flykt. Detta är ett fruktansvärt öde som också bidrar till spridningen av sjukdomar som tidigare varit begränsade till vissa kontinenter.

Chagas sjukdom, även känd som amerikansk trypanosomiasis, är den dödligaste parasitsjukdomen i Sydamerika. Studier visar att den har spridit sig utanför regionen på grund av ökad migration och klimatförändringar. Idag uppskattar man att 6,5 miljoner människor är infekterade av Chagas sjukdom och att 70 miljoner människor riskerar att bli smittade. Chagas sjukdom omfattar två olika faser: en... (More)
I dagens samhälle präglas vår samtid av nyheter om krigsdrabbade områden och naturkatastrofer, vilket är två orsaker till att migrationen runt om i världen ökar. Människor förlorar sina hem och vissa är på ständig flykt. Detta är ett fruktansvärt öde som också bidrar till spridningen av sjukdomar som tidigare varit begränsade till vissa kontinenter.

Chagas sjukdom, även känd som amerikansk trypanosomiasis, är den dödligaste parasitsjukdomen i Sydamerika. Studier visar att den har spridit sig utanför regionen på grund av ökad migration och klimatförändringar. Idag uppskattar man att 6,5 miljoner människor är infekterade av Chagas sjukdom och att 70 miljoner människor riskerar att bli smittade. Chagas sjukdom omfattar två olika faser: en akut fas och en kronisk fas. För den akuta fasen finns idag två läkemedel på marknaden, men deras användning är begränsad på grund av svåra biverkningar. För den kroniska fasen finns det ingen behandling. I tidigare forskning användes waltherione F som utgångspunkt för läkemedelsutveckling, vilket ledde till en mer aktiv substans. Trots att denna substans visar lovande resultat, krävs ytterligare modifieringar för att förbättra dess biologiska aktivitet. En stor utmaning i denna process är avsaknaden av ett känt mål för läkemedlet, vilket kräver fenotypisk screening. Vårt tillvägagångssätt involverade beräkningskemi för att utveckla en modell, som vägledde skapandet av en syntesplan. Denna plan syftade till att modifiera en position i molekylen i enlighet med modellen, vilket resulterade i en sexstegs syntes med olika kemiska reaktioner. Totalt syntetiserades 19 nya substanser som testades för löslighet, stabilitet och biologisk aktivitet. Sammanfattningsvis visade de analytiska testerna låg löslighet för samtliga substanser, med undantag för huvudkandidaten och en substans med en hydroxylgrupp på substituenten. Tre av de nya substanserna, 16, 21 och 22, uppnådde IC50-värden, dvs hur effektiv bindningen är och vilken mängd som behövs, på 2,6, 1,7 respektive 3,7 µM. Dessa föreningar har liknande stabilitetsprofiler men betydligt lägre löslighet jämfört med den nuvarande huvudkandidaten. Deras IC50-värden är dock inte under 1 µM, vilket indikerar att ytterligare utveckling är nödvändig för en effektiv behandling av Chagas sjukdom. Trots behovet av optimering, har värdefulla insikter uppnåtts om modellen, särskilt när det gäller positiva interaktioner för biologisk aktivitet med substituenter med klorbensen. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
Breimer, Felicia LU
supervisor
organization
course
KASM05 20241
year
type
H2 - Master's Degree (Two Years)
subject
keywords
organic chemistry, chagas disease, chlorobenzene substituents, chronic
language
English
id
9164453
date added to LUP
2024-08-29 09:10:49
date last changed
2024-08-29 09:10:49
@misc{9164453,
  abstract     = {{Chagas disease, also known as American Trypanosomiasis, is a parasitic infection caused by the triatomine bugs, commonly referred to as kissing bugs. It is the deadliest parasitic disease in South America but has spread beyond this region due to migration and climate change. Approximately 70 million people are at risk of infection, and there is no cure for the chronic phase of the disease. In previous research, waltherione F served as the starting point for drug development, leading to the identification of a lead candidate, DNDI0003974327, referred to as compound 4 in this paper, with an IC50 value of 2.7 µM Although this lead candidate shows promising properties, further modifications are necessary to enhance its biological activity. A major challenge in this process is the lack of a known target for the drug, which requires phenotypic screening. Our approach involved computational chemistry to develop a proposed pharmacophore model, which guided the creation of a synthetic plan. This plan aimed to modify the 3-methoxy position of the lead candidate in accordance with the pharmacophore model, resulting in a six-step synthetic protocol. Three of the new derivatives, compounds 16, 21 and 22, achieved IC50 values of 2.6, 1.7 and 3.7 µM, respectively. The SI values for the compounds also exceeded the threshold of 10, ensures a decent level of T. cruzi parasites being killed at a concentration that does not affect the rat myoblasts cells used in the screening. These compounds have similar stability profiles but have significantly lower solubility compared to the current lead candidate. However, their IC50 values are not below 1 µM, indicating that further development is necessary for effective treatment of Chagas disease. Despite the need for optimization, valuable insights have been gained about the target, particularly regarding positive interactions for biological activity with chlorobenzene substituents.}},
  author       = {{Breimer, Felicia}},
  language     = {{eng}},
  note         = {{Student Paper}},
  title        = {{Synthetic studies towards new substances for treatment of Chaga's disease.}},
  year         = {{2024}},
}