Efficient synthesis of 4-Imidazolidinones from dipeptides
(2024) KASM05 20241Centre for Analysis and Synthesis
- Abstract
- A method for efficient synthesis of 4-imidazolidinones from dipeptide and aldehyde starting material was developed while adhering to green and sustainable methods and material. It was found that the condensation reaction could be performed in MeCN at mild conditions with a highly stable, commercially available reagent with a broad applicability and low toxicity. The reaction had a wide scope and could be performed with a variation of protective groups at the N-terminal, sidechains on the dipeptide, functional groups at the C-terminal, as well as on the aldehydes. A competing reaction was also discovered, where an aldol condensation occurred and created a peptide containing an alpha, beta-dehydro amino acid residue. It is believed that the... (More)
- A method for efficient synthesis of 4-imidazolidinones from dipeptide and aldehyde starting material was developed while adhering to green and sustainable methods and material. It was found that the condensation reaction could be performed in MeCN at mild conditions with a highly stable, commercially available reagent with a broad applicability and low toxicity. The reaction had a wide scope and could be performed with a variation of protective groups at the N-terminal, sidechains on the dipeptide, functional groups at the C-terminal, as well as on the aldehydes. A competing reaction was also discovered, where an aldol condensation occurred and created a peptide containing an alpha, beta-dehydro amino acid residue. It is believed that the stability of the formed 4-imidazolidinone is critical in determining which of the reaction that occurs. The stability of 4-imidazolidinones depends both on the substituents on the parent dipeptide as well as the electron donating or withdrawing properties and sterically hindrance on the aldehyde. Applications of the synthesized 4-imidazolidinone includes pro-drug formation for treatment of chemotherapy resistance by inhibiting aldehyde dehydrogenase in cancer stem cells. Aldehyde dehydrogenase inhibiting aldehydes will be released from the 4-imidazolidinone heterocycle by hydrolysis. Amino acid transporters will be targeted for the transportation of the drug into the cell, which requires amino acid residues to be coupled to suitable 4-imidazolidinone intermediates. (Less)
- Popular Abstract (Swedish)
- 4-imidizloidinoner är cykliska molekyler som innehåller kväven och syre och har många olika användningsoråde. De finns i naturligt förekomande föreningar, läkemedel, organiska katalysatorer och i prodroger. Prodroger är föreningar som bryts ner till det aktiva läkemedlet när föreningen tagit sig till rätt ställe i kroppen. Detta är fördelaktigt att använda när det aktiva läkemedlet är skadligt för kroppen, tillexempel aldehyder.
En reaktion för syntes av 4-imidizoladinoner utvecklades med avseende på grön kemi. Grön kemi innebär att reagensen och lösningsmedlena som används har acceptabel miljöpåverkan, säkerhet och minimal skada på den männskliga hälsan, samt att milda förhållanden som låg temperatur och tryck används, och att avfall... (More) - 4-imidizloidinoner är cykliska molekyler som innehåller kväven och syre och har många olika användningsoråde. De finns i naturligt förekomande föreningar, läkemedel, organiska katalysatorer och i prodroger. Prodroger är föreningar som bryts ner till det aktiva läkemedlet när föreningen tagit sig till rätt ställe i kroppen. Detta är fördelaktigt att använda när det aktiva läkemedlet är skadligt för kroppen, tillexempel aldehyder.
En reaktion för syntes av 4-imidizoladinoner utvecklades med avseende på grön kemi. Grön kemi innebär att reagensen och lösningsmedlena som används har acceptabel miljöpåverkan, säkerhet och minimal skada på den männskliga hälsan, samt att milda förhållanden som låg temperatur och tryck används, och att avfall förhindras. Metoden som utvecklades utfördes vid 65 °C, med acetonitril som lösningsmedel och ett optimerade mängder reagens. Reaktionen innebär att en aldehyd eller en keton reageras med en dipeptid, vilket är en två aminosyror lång kedja, i en kondensationsreaktion för att skapa en femring. Reaktionen har ett stort omfång då ett stort antal startmaterial kan användas för att skapa många olika 4-imidazolidinonföreningar. Beroende på vilka aminosyror som ingår i dipeptiden och hur steriska de är påverkas stabiliteten av produkten. De steriska och de elektroniska egenskaperna hos aldehyderna och ketonen påverkar också. Om stabiliteten hos produkten är låg kan en annan förening bildas istället.
Ett användningsområde för 4-imidazolidinoner som utforskats i detta projekt är prodroger mot cytostatikaresistans i cancerstamceller. I cancerstamceller är enzymet aldehyddehydregenase överuttryckt. I friska celler skyddar enzymet cellerna mot skadliga aldehyder, men i cancerstamceller bryter de ner ämnena från cytostatikan och blir resistanta. Aldehyddehydrogenasen bidrar även till omvandlingen av retinol till retinsyra vilket är viktigt för cancerstamcellens överlevnad, tillväxt och stamcellsegenskaper. Genom att inhibitera dessa enzym i kombination med cytostatikabehandling kan en minskning av cancerstamceller uppnås.
Aldehyder med aldehyddehydrogenasinhibiterande egenskaper användes för att skapa 4-imidizoladinon prodrog-föreningar. När föreningatrna bryts ner i kroppen släpps dessa aldehyder fria och binder och inhibiterar enzymen. För att föreningarna ska ta sig in i rätt celler i kroppen används aminosyratransportörer i cellmembranen, och genom att binda 4-imidazolidinonerna med en aminosyra kan de på så sätt ta sig in. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9174857
- author
- Palm, Elin LU
- supervisor
- organization
- course
- KASM05 20241
- year
- 2024
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- 4-imidazolidinones, Synthesis, Dipeptides, Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors, Green Chemistry, Organic chemistry
- language
- English
- id
- 9174857
- date added to LUP
- 2024-09-20 14:07:15
- date last changed
- 2024-09-20 14:07:15
@misc{9174857,
abstract = {{A method for efficient synthesis of 4-imidazolidinones from dipeptide and aldehyde starting material was developed while adhering to green and sustainable methods and material. It was found that the condensation reaction could be performed in MeCN at mild conditions with a highly stable, commercially available reagent with a broad applicability and low toxicity. The reaction had a wide scope and could be performed with a variation of protective groups at the N-terminal, sidechains on the dipeptide, functional groups at the C-terminal, as well as on the aldehydes. A competing reaction was also discovered, where an aldol condensation occurred and created a peptide containing an alpha, beta-dehydro amino acid residue. It is believed that the stability of the formed 4-imidazolidinone is critical in determining which of the reaction that occurs. The stability of 4-imidazolidinones depends both on the substituents on the parent dipeptide as well as the electron donating or withdrawing properties and sterically hindrance on the aldehyde. Applications of the synthesized 4-imidazolidinone includes pro-drug formation for treatment of chemotherapy resistance by inhibiting aldehyde dehydrogenase in cancer stem cells. Aldehyde dehydrogenase inhibiting aldehydes will be released from the 4-imidazolidinone heterocycle by hydrolysis. Amino acid transporters will be targeted for the transportation of the drug into the cell, which requires amino acid residues to be coupled to suitable 4-imidazolidinone intermediates.}},
author = {{Palm, Elin}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Efficient synthesis of 4-Imidazolidinones from dipeptides}},
year = {{2024}},
}