Design and synthesis of 1,3-functionalized 2-propanol derivatives towards small blood-brain barrier permeable galectin-3 inhibitors

Abstract

In 2022, approximately 32 million patients worldwide suffered from Alzheimer’s disease dementia. In addition to this, about 380 million people carried the biomarkers indicating Alzheimer’s, while displaying little to no symptoms. These people, however, always live with the risk of the disease progressing - making the development of a drug that can slow down or stop progression an endeavour of global interest.

One promising biomarker for Alzheimer's disease is Galectin-3, a versatile protein that can be found in elevated levels in patients with Alzheimer’s disease. Galectin-3 (Gal-3) plays a critical role in promoting brain inflammation, and its removal has been shown to slow disease progression. Therefore, identifying an inhibitor of Gal-3 that can effectively cross the blood-brain barrier represents a promising therapeutic agent for Alzheimer’s disease.

The primary objective of this project is to develop such an inhibitor. Potential drug candidates were tested in silico to evaluate the theoretical binding to the carbohydrate recognition domain binding site of Gal-3. Once a promising candidate was identified, it was synthesized in the laboratory.

The project explored various chemical synthesis routes, addressing challenges encountered during the process. Ultimately, two promising drug candidate fragments were successfully synthesized. These fragments still require testing in biological assays to investigate their medicinal efficacy. If they demonstrate Gal-3 inhibition in a biological context, further optimization and scaling-up of synthesis will be necessary. Moreover, additional functional groups should be attached to improve their potential as therapeutic agents. The insights gained throughout this project also offer opportunities for refining synthetic methods and enhancing yields in future studies.

Popular Abstract (Swedish)

De senaste 50 åren har antalet äldre i det svenska samhället mer än fördubblats. Trenden är densamma runtom i världen - människor lever generellt längre nu än förr. Samtidigt som vi får glädjas över att få spendera mer tid med våra älskade innebär denna högre ålder samtidigt en ökad risk för vissa sjukdomar. En av dessa åldersrelaterade sjukdomar är demens, vilket idag ca 140 000 personer i Sverige lider av. Två tredjedelar av alla demenssjuka patienter i Sverige har specifikt sjukdomen Alzheimers, vars orsak inte är fullständigt klarlagd men delvis verkar vara kopplat till inflammation. Det här forskningsprojektet tittar på just inflammation, och hur denna potentiellt skulle kunna kontrolleras med så kallade galektin-3 hämmare.

Galektin-3 finns naturligt i kroppen och har flera funktioner, bland annat att kommunicera med immunförsvaret, styra cellernas uppgifter och reglera inflammation. Trots att galektin-3 är viktig i en frisk kropp, kan den också vara inblandad i vissa sjukdomar. Exempelvis så kan immunförsvaret börja att skapa galektin-3 under hjärninflammation, som i sin tur säger till kroppen att öka inflammationen ännu mer. Detta blir en ond spiral, där nivån av inflammation ökar ohämmat, och skulle kunna vara en av de underliggande orsakerna till Alzheimers. På liknande sätt så kan överproduktion av galektin-3 till följd av lungcancer gynna cancercellerna istället för kroppen, vilket har lett till utvecklandet av mediciner som binder till galektin-3 molekylerna för att behandla lungcancern. Det är därför lockande att titta på dessa mediciner för att försöka blockera galektin-3 från att dra ner hjärnan i den onda spiralen.

Här finns dock ett stort problem. På gott och ont så är hjärnan skyddad av en barrikad, blod-hjärn-barriären, som har till uppgift att hindra gifter och bakterier från att ta sig in i hjärnan. Tyvärr blockerar den även många mediciner, som inte kan göra sitt jobb ifall de inte kommer in i hjärnan. Det gäller därför att designa medicinerna så att de kan ta sig förbi barriären. För att designa medicinen används datorsimuleringar, och när en potentiell medicin är hittad är det dags att gå till labbet och bygga ihop den. Till vår hjälp finns en enorm verktygslåda av kemiska reaktioner och små molekyler som passar in som pusselbitar i den slutgiltiga designen. För att pusselbitarna ska sättas ihop rätt måste de dock kombineras på rätt sätt, lite som när man bakar. Om du lägger hela ägg en bunke med mjöl och socker blir det ingen kaka gjord, utan ingredienserna måste kombineras på rätt sätt, i rätt proportioner och under rätt förhållanden.

Det här arbetet fokuserade till största del på att utveckla ett recept på medicinen, genom att titta på vad andra forskare gjort innan och anpassa det till våra pusselbitar. För att lyckas med detta var vi tvungna att testa oss fram, identifiera problemen och uppdatera receptet till nästa försök. Ett exempel på ett av de problem som uppstod var att när det första steget var avklarat var molekylen väldigt lätt att råka avdunsta, vilket gjorde det svårt att fånga den för att sätta på plats nästa pusselbit. I slutändan blev resultatet av arbetet blev dels små mängder av molekylerna som förhoppningsvis kan bli galektin-3 bindande mediciner i framtiden, men framför allt finns det nu välbeprövade recept som kan användas för att producera de molekyler som förhoppningsvis kan rädda minnet på våra nära och kära.

• author: Ekegren, Amanda
• supervisor: Sophie Manner; Fredrik Sjövall
• organization: Centre for Analysis and Synthesis
• course: KASM05 20242
• year: 2025
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: Galectin inhibitor, Galectin-3, click-reaction, organic synthesis, in silico drug prediction, method-development, Alzheimer’s disease, dementia, organic chemistry
• language: English
• id: 9186909
• date added to LUP: 2025-03-26 09:29:57
• date last changed: 2025-03-26 09:29:57