Towards Sustainable Manufacturing of Preterm Labor Treatment Drug Atosiban
(2025) KASM05 20251Centre for Analysis and Synthesis
- Abstract
- Methods for synthesis of peptides using solid phase peptide synthesis (SPPS) are hampered by relying on large amounts of hazardous substances such as dimethylformamide (DMF) as solvent for peptide assembly and trifluoroacetic acid (TFA) a per/polyfluoroalkyl substance (PFAS) as reagent/solvent for side chain protecting group (PG) removal and peptide resin cleavage. Advances have been made towards replacing DMF as reaction solvent and TFA as cleavage reagent/solvent with limited number of attempts at combining both. The aim of the current work is to demonstrate that combining aqueous SPPS (ASPPS), utilizing conventional Fmoc-protected amino acids, with TFA /PFAS-free peptide resin cleavage is feasible for the manufacturing of the tocolytic... (More)
- Methods for synthesis of peptides using solid phase peptide synthesis (SPPS) are hampered by relying on large amounts of hazardous substances such as dimethylformamide (DMF) as solvent for peptide assembly and trifluoroacetic acid (TFA) a per/polyfluoroalkyl substance (PFAS) as reagent/solvent for side chain protecting group (PG) removal and peptide resin cleavage. Advances have been made towards replacing DMF as reaction solvent and TFA as cleavage reagent/solvent with limited number of attempts at combining both. The aim of the current work is to demonstrate that combining aqueous SPPS (ASPPS), utilizing conventional Fmoc-protected amino acids, with TFA /PFAS-free peptide resin cleavage is feasible for the manufacturing of the tocolytic peptide drug atosiban. By delaying preterm labor using atosiban fetal survival has been increased, without the drug showing any fetal adverse effects.
This project looked at linker attachment to resin, SPPS in aqueous conditions and lastly TFA-free cleavage, resulting in a method that can serve as a basis for large-scale amenable, sustainable route to atosiban, from which a commercially viable process can be derived. Future work should look at improving efficiency of the proposed method, explore other reagents, examining the possibility of solvent recycling and addressing the economic perspective ensuring that the process is competitive with current manufacturing processes, affording a process that is sustainable from an economic, environmental and social perspective. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Peptidbaserade läkemedel utgör en växande del av läkemedelsindustrin, med behandlingsmöjligheter mot en bredd av sjukdomar. Det första peptidbaserade läkemedlet var insulin som introducerades under 1920-talet, sedan dess har applikationer av peptidläkemedel ökat, och tillverkningsmetoder utvecklats. Under 1960-talet introducerades fastfaspeptidsyntes (solid phase peptide synthesis, SPPS), där peptider byggs på en fast fas, resin, och sedan klyvs. Introduktionen av SPPS öppnade upp för storskalig produktion och möjlighet att anpassa peptider med onaturliga aminosyror, vilket bidrar till nya effekter och kan motverka nedbrytning. Peptidbaserade läkemedel är högst relevanta idag, med ökade behov av mängden peptider producerad sedan... (More)
- Peptidbaserade läkemedel utgör en växande del av läkemedelsindustrin, med behandlingsmöjligheter mot en bredd av sjukdomar. Det första peptidbaserade läkemedlet var insulin som introducerades under 1920-talet, sedan dess har applikationer av peptidläkemedel ökat, och tillverkningsmetoder utvecklats. Under 1960-talet introducerades fastfaspeptidsyntes (solid phase peptide synthesis, SPPS), där peptider byggs på en fast fas, resin, och sedan klyvs. Introduktionen av SPPS öppnade upp för storskalig produktion och möjlighet att anpassa peptider med onaturliga aminosyror, vilket bidrar till nya effekter och kan motverka nedbrytning. Peptidbaserade läkemedel är högst relevanta idag, med ökade behov av mängden peptider producerad sedan introduktionen av peptidläkemedel liknande den naturligt förekommande hormonet glucagon-like peptide-1 (GLP-1), som används för behandling av diabetes och obesitas. Likheter med naturligt förekommande ämnen är både en stor förr- och nackdel. Peptidläkemedel har generellt låg toxicitet och god selektivitet, men liknelsen till naturligt förekommande peptider gör att kroppen är välanpassad för att bryta ner peptidläkemedel.
Nuvarande metoder för peptidsyntes använder sig av stora mängder farliga kemikalier, främst dimetylformamid (DMF) som har repotoxiska effekter. Klyvningen görs med trifluorättiksyra (TFA), en starkt frätande syra och per- och en polyfluorerade alkylsubstans (PFAS) med negativa effekter på hälsa och miljö, samt långsam nedbrytning vilket leder till ackumulering. Med den ökande efterfrågan av peptidläkemedel innebär detta att den redan höga miljöpåverkan kommer fortsätta öka.
Detta examensarbete kombinera vattenblandning som ersättning av DMF, med användningen av konventionella aminosyror, samt TFA-fri klyvning för att öka hållbarheten av SPPS. Detta undersöks genom syntesen av peptidläkemedlet atosiban som används för att förhindra förtidig födsel. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9205660
- author
- Qvist, Thilda LU
- supervisor
- organization
- course
- KASM05 20251
- year
- 2025
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- SPPS, peptidesynthesis, atosiban, green chemistry
- language
- English
- id
- 9205660
- date added to LUP
- 2025-06-27 14:26:34
- date last changed
- 2025-06-27 14:26:34
@misc{9205660,
abstract = {{Methods for synthesis of peptides using solid phase peptide synthesis (SPPS) are hampered by relying on large amounts of hazardous substances such as dimethylformamide (DMF) as solvent for peptide assembly and trifluoroacetic acid (TFA) a per/polyfluoroalkyl substance (PFAS) as reagent/solvent for side chain protecting group (PG) removal and peptide resin cleavage. Advances have been made towards replacing DMF as reaction solvent and TFA as cleavage reagent/solvent with limited number of attempts at combining both. The aim of the current work is to demonstrate that combining aqueous SPPS (ASPPS), utilizing conventional Fmoc-protected amino acids, with TFA /PFAS-free peptide resin cleavage is feasible for the manufacturing of the tocolytic peptide drug atosiban. By delaying preterm labor using atosiban fetal survival has been increased, without the drug showing any fetal adverse effects.
This project looked at linker attachment to resin, SPPS in aqueous conditions and lastly TFA-free cleavage, resulting in a method that can serve as a basis for large-scale amenable, sustainable route to atosiban, from which a commercially viable process can be derived. Future work should look at improving efficiency of the proposed method, explore other reagents, examining the possibility of solvent recycling and addressing the economic perspective ensuring that the process is competitive with current manufacturing processes, affording a process that is sustainable from an economic, environmental and social perspective.}},
author = {{Qvist, Thilda}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Towards Sustainable Manufacturing of Preterm Labor Treatment Drug Atosiban}},
year = {{2025}},
}