Electrophilic aromatic substitution on hetero arenes in buffer
(2025) KASM05 20251Centre for Analysis and Synthesis
- Abstract
- Today, galectin-1 poses as an interesting drug target for novel cancer treatments, due to its involvement in cancer progression. MD simulations with a 3-(thiazole-triazolyl)-galactoside, a good galectin-1 inhibitor, and the target protein reveals an unoccupied binding pocket close to the inhibitor. This project therefore aims to perform a bio-orthogonal C-H functionalisation on position 5 of its thiazole ring to improve the affinity of the inhibitor. To determine if such a reaction is possible and in what conditions it is the most efficient, three scopes were tested. The first investigates the conditions, the second the electrophile and the third the nucleophile. The results confirm that an electrophilic aromatic substitution-like reaction... (More)
- Today, galectin-1 poses as an interesting drug target for novel cancer treatments, due to its involvement in cancer progression. MD simulations with a 3-(thiazole-triazolyl)-galactoside, a good galectin-1 inhibitor, and the target protein reveals an unoccupied binding pocket close to the inhibitor. This project therefore aims to perform a bio-orthogonal C-H functionalisation on position 5 of its thiazole ring to improve the affinity of the inhibitor. To determine if such a reaction is possible and in what conditions it is the most efficient, three scopes were tested. The first investigates the conditions, the second the electrophile and the third the nucleophile. The results confirm that an electrophilic aromatic substitution-like reaction is possible in buffer. They also propose that the reaction is most efficient in alkaline conditions, 50°C and with 10 equivalents of electrophile. Further, the electrophile should have a weak bond strength between the leaving group and the substituent and there should be electron withdrawing functional groups present. Finally, the nucleophile should have a functional group with a low pKa of position 2 of the thiazole and the side chain in position 4 should be electron donating and small. Binding studies with galectin-1 indicate that such C-H functionalisation improves affinity for some molecules and reduces it for others. Further research is needed to confirm the findings and to further optimise the reaction. (Less)
- Popular Abstract (Swedish)
- Cancer orsakar en sjättedel av alla dödsfall världen över. Varje år diagnostiseras omkring 20 miljoner människor, varav 400 000 är barn. De läkemedel som finns idag är inte alltid effektiva och dessutom finns det inte läkemedel för alla typer av cancer. Det är därför väsentligt att det konstant utvecklas nya cancerläkemedel.
I våra celler finns proteinet galektin som är inblandat i många av cellens vanliga funktioner. Detta protein är även involverat i cancerutveckling. Mängden galektin-1, en variant av galektin, i cancertumörer är kopplat till hur allvarlig cancern är och kan göra att kroppen motverkar cancerbehandling. För att hindra denna funktion av galektin-1 behövs inhibitorer, molekyler som binder till proteinet och blockerar... (More) - Cancer orsakar en sjättedel av alla dödsfall världen över. Varje år diagnostiseras omkring 20 miljoner människor, varav 400 000 är barn. De läkemedel som finns idag är inte alltid effektiva och dessutom finns det inte läkemedel för alla typer av cancer. Det är därför väsentligt att det konstant utvecklas nya cancerläkemedel.
I våra celler finns proteinet galektin som är inblandat i många av cellens vanliga funktioner. Detta protein är även involverat i cancerutveckling. Mängden galektin-1, en variant av galektin, i cancertumörer är kopplat till hur allvarlig cancern är och kan göra att kroppen motverkar cancerbehandling. För att hindra denna funktion av galektin-1 behövs inhibitorer, molekyler som binder till proteinet och blockerar det. Tidigare forskning visar att konstgjorda molekyler som utgår från laktos, mjölksocker, är bra inhibitorer av galektin-1. Datorsimuleringar med dessa molekyler och galektin-1 visar att det finns ett tomt utrymme, en ficka, i proteinet. Genom att lägga till en grupp på en liknande molekyl, så att den passar i fickan, kan molekylen förhoppningsvis binda bättre till proteinet och på så sätt förbättra blockeringen.
Detta projekt har fokuserat på att undersöka om det är möjligt, i vattenlösning, att byta ut en väteatom på en sådan molekyl mot en ny grupp. Arbetet har bestått av tre delar. I den första varierades förhållandena; lösningens surhet, temperatur och koncentration. I den andra varierades gruppen som adderas till molekylen. I den sista varierades strukturen hos den ursprungliga molekylen.
Resultaten visar att reaktionen är möjlig och att den är mest effektiv under basiska förhållanden, i 50°C och med ett stort överskott av gruppen som sätts till. Projektet avslutades med en studie där det undersöktes hur väl två av de nya molekylerna binder till galektin-1. Studien visar att en av de nya molekylerna binder in 12 gånger bättre än den ursprungliga molekylen, vilket tyder på att den nya gruppen passar i fickan. Den andra molekylen binder in nio gånger sämre vilket troligtvis beror på att den nya gruppen gör att molekylen inte längre passar bra i proteinet. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9206709
- author
- Ahlberg, Alma LU
- supervisor
-
- Ulf Nilsson LU
- organization
- course
- KASM05 20251
- year
- 2025
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- Organic chemistry, drug design, method development, galectin-1
- language
- English
- id
- 9206709
- date added to LUP
- 2025-06-30 11:15:03
- date last changed
- 2025-06-30 11:15:03
@misc{9206709,
abstract = {{Today, galectin-1 poses as an interesting drug target for novel cancer treatments, due to its involvement in cancer progression. MD simulations with a 3-(thiazole-triazolyl)-galactoside, a good galectin-1 inhibitor, and the target protein reveals an unoccupied binding pocket close to the inhibitor. This project therefore aims to perform a bio-orthogonal C-H functionalisation on position 5 of its thiazole ring to improve the affinity of the inhibitor. To determine if such a reaction is possible and in what conditions it is the most efficient, three scopes were tested. The first investigates the conditions, the second the electrophile and the third the nucleophile. The results confirm that an electrophilic aromatic substitution-like reaction is possible in buffer. They also propose that the reaction is most efficient in alkaline conditions, 50°C and with 10 equivalents of electrophile. Further, the electrophile should have a weak bond strength between the leaving group and the substituent and there should be electron withdrawing functional groups present. Finally, the nucleophile should have a functional group with a low pKa of position 2 of the thiazole and the side chain in position 4 should be electron donating and small. Binding studies with galectin-1 indicate that such C-H functionalisation improves affinity for some molecules and reduces it for others. Further research is needed to confirm the findings and to further optimise the reaction.}},
author = {{Ahlberg, Alma}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Electrophilic aromatic substitution on hetero arenes in buffer}},
year = {{2025}},
}