De novo design of two-component protein containers guided by shape
(2026) KFKM05 20261Biophysical Chemistry
- Abstract
- Protein containers are hollow protein assemblies with potential applications in drug delivery, nanoreactors, biosensors, and nanoparticle synthesis. Two-component containers are especially interesting because the components can be produced separately and assembled under controlled conditions. However, they are difficult to design, since both the overall container geometry and the interactions between the two components must be correct.
This project investigates whether a monomer-based shape-directed design workflow can be adapted to heterodimeric building blocks. Candidate heterodimers were retrieved from the Protein Data Bank, filtered, trimmed, converted into a temporary pseudo-monomer representation, matched to native capsomer... (More) - Protein containers are hollow protein assemblies with potential applications in drug delivery, nanoreactors, biosensors, and nanoparticle synthesis. Two-component containers are especially interesting because the components can be produced separately and assembled under controlled conditions. However, they are difficult to design, since both the overall container geometry and the interactions between the two components must be correct.
This project investigates whether a monomer-based shape-directed design workflow can be adapted to heterodimeric building blocks. Candidate heterodimers were retrieved from the Protein Data Bank, filtered, trimmed, converted into a temporary pseudo-monomer representation, matched to native capsomer templates using Zernike shape descriptors, and redesigned in an icosahedral symmetry context. The designs were then reconstructed as explicit A/B dimers and evaluated with Rosetta and AlphaFold 3.
Overall, this project shows that heterodimer-compatible shape-directed design is technically feasible, but that future work should improve input curation, template filtering, A/B dimer-interface scoring, and design optimization. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Datorbaserad design av proteinbehållare för framtida läkemedelstransport
Tänk om läkemedel kunde packas i små proteinbehållare och släppas ut först där de behövs i kroppen! I detta projekt anpassades en datorbaserad metod för att designa sådana behållare av två olika proteinkedjor. Metoden gav sex lovande kandidater, men den viktigaste lärdomen var kanske en annan: i en lång designprocess kan tidiga val ha stor påverkan på vilka kandidater som överlever alla filter. Hur gör man då en sådan datorbaserad process tillräckligt pålitlig för framtida experimentella tester?
Många läkemedel påverkar inte bara sjuka celler, utan också friska delar av kroppen. Det kan ge biverkningar och begränsa hur effektiv en behandling kan vara. Därför är... (More) - Datorbaserad design av proteinbehållare för framtida läkemedelstransport
Tänk om läkemedel kunde packas i små proteinbehållare och släppas ut först där de behövs i kroppen! I detta projekt anpassades en datorbaserad metod för att designa sådana behållare av två olika proteinkedjor. Metoden gav sex lovande kandidater, men den viktigaste lärdomen var kanske en annan: i en lång designprocess kan tidiga val ha stor påverkan på vilka kandidater som överlever alla filter. Hur gör man då en sådan datorbaserad process tillräckligt pålitlig för framtida experimentella tester?
Många läkemedel påverkar inte bara sjuka celler, utan också friska delar av kroppen. Det kan ge biverkningar och begränsa hur effektiv en behandling kan vara. Därför är det intressant att utveckla små behållare som både kan skydda en molekyl och transportera den till rätt plats.
Proteiner är bra kandidater för sådana behållare. De finns redan i levande organismer och kan bygga mycket avancerade strukturer. Ett exempel från naturen är viruskapsider, alltså proteinskal som virus använder för att skydda sin arvsmassa. Eftersom sådana skal är ihåliga kan samma grundidé användas även i andra sammanhang, till exempel för läkemedelstransport eller som små reaktionskärl.
Naturliga proteinbehållare har dock utvecklats för sina egna biologiska uppgifter. De har därför inte alltid rätt storlek, form eller täthet för en viss medicinsk eller teknisk användning. Ett sätt att komma runt detta är att designa nya proteinbehållare från grunden.
Detta projekt handlar om proteinbehållare som byggs av två olika proteinkedjor. Det kan vara användbart eftersom de två delarna i princip kan tillverkas var för sig och blandas först när behållaren ska bildas. Samtidigt blir designen svårare. De två kedjorna måste passa ihop med varandra, och många kopior av byggstenen måste sedan kunna sättas ihop till en sluten behållare.
I examensarbetet anpassades en tidigare datorbaserad metod som egentligen var gjord för behållare av en enda proteinkedja. Metoden bygger på form. Om ett protein har en form som liknar en naturlig kapsidbyggsten kan det användas som startpunkt för en ny design. Här testades om samma idé kunde användas för byggstenar med två olika proteinkedjor.
Möjliga tvåkedjade byggstenar samlades in från Protein Data Bank, en databas med experimentellt bestämda proteinstrukturer. De filtrerades, jämfördes med naturliga kapsidformer och placerades så att de skapade symmetriska behållare. Resultaten utvärderades sedan med beräkningsverktyg, bland annat AlphaFold 3.
Det viktigaste resultatet är inte en färdig proteinbehållare, utan en fungerande process. Metoden gick från tiotusentals möjliga startstrukturer till sex särskilt lovande datordesignade kandidater. Detta visar att idén fungerar tekniskt, men också att processen behöver förbättras innan kandidaterna är redo för labbtestning.
Arbetet visade också en viktig svaghet: en behållare kan ha rätt yttre form men ändå vara för full av hål. Det blev därför tydligt att form inte räcker. En bra designprocess måste också kontrollera att mallarna är rimliga som förebilder och att de två proteinkedjorna binder bra till varandra.
Sammanfattningsvis visar projektet att formstyrd proteindesign kan anpassas till proteinbehållare med två komponenter. Metoden är inte färdig för experimentell användning, men den ger en tydlig startpunkt. I framtiden kan arbetsflödet användas som ett verktyg för att hitta bättre kandidater innan de testas i labbet. Med bättre startstrukturer, bättre mallar och flera designrundor kan processen bli mer pålitlig. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9240378
- author
- Jonsson, Ellen LU
- supervisor
- organization
- course
- KFKM05 20261
- year
- 2026
- type
- H3 - Professional qualifications (4 Years - )
- subject
- keywords
- protein design, protein containers, heterodimers, icosahedral symmetry, shape-directed design, Rosetta, AlphaFold 3, biophysical chemistry
- language
- English
- id
- 9240378
- date added to LUP
- 2026-06-17 14:11:45
- date last changed
- 2026-06-17 14:11:45
@misc{9240378,
abstract = {{Protein containers are hollow protein assemblies with potential applications in drug delivery, nanoreactors, biosensors, and nanoparticle synthesis. Two-component containers are especially interesting because the components can be produced separately and assembled under controlled conditions. However, they are difficult to design, since both the overall container geometry and the interactions between the two components must be correct.
This project investigates whether a monomer-based shape-directed design workflow can be adapted to heterodimeric building blocks. Candidate heterodimers were retrieved from the Protein Data Bank, filtered, trimmed, converted into a temporary pseudo-monomer representation, matched to native capsomer templates using Zernike shape descriptors, and redesigned in an icosahedral symmetry context. The designs were then reconstructed as explicit A/B dimers and evaluated with Rosetta and AlphaFold 3.
Overall, this project shows that heterodimer-compatible shape-directed design is technically feasible, but that future work should improve input curation, template filtering, A/B dimer-interface scoring, and design optimization.}},
author = {{Jonsson, Ellen}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{De novo design of two-component protein containers guided by shape}},
year = {{2026}},
}