Advanced

Calculations of accurate energies in proteins with QM/MM methods

Heimdal, Jimmy LU (2010)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Många har frågat mig vad mitt doktorandprojekt egentligen handlar om.

Mitt svar brukar variera beroende på hur insatt personen ifråga är. Normal brukar jag börja med ungefär följande

förklaring: I våra kroppar finns proteiner som hjälper till att utföra och reglera kemin som krävs för att hålla de biologiska processerna igång.

Att förstå denna kemi kan vara till hjälp när man exempelvis skall ta fram nya läkemedel. Det jag gör är att med hjälp av datorberäkningar studera

dessa proteiner och den kemi de utför, samt att förbättra de metoder som används vid beräkningarna.

De flesta är nöjda med detta svar, men ibland lyckas man väcka nyfikenheten och... (More)
Popular Abstract in Swedish

Många har frågat mig vad mitt doktorandprojekt egentligen handlar om.

Mitt svar brukar variera beroende på hur insatt personen ifråga är. Normal brukar jag börja med ungefär följande

förklaring: I våra kroppar finns proteiner som hjälper till att utföra och reglera kemin som krävs för att hålla de biologiska processerna igång.

Att förstå denna kemi kan vara till hjälp när man exempelvis skall ta fram nya läkemedel. Det jag gör är att med hjälp av datorberäkningar studera

dessa proteiner och den kemi de utför, samt att förbättra de metoder som används vid beräkningarna.

De flesta är nöjda med detta svar, men ibland lyckas man väcka nyfikenheten och ställs inför utmaningen att förklara lite mer ingående vad det handlar om.



Hur ska man då gå vidare? Går man in på detaljerna i forskningen så blir det snabbt ~mycket komplext att förklara. Istället är det viktigt att utgå från de bakomliggande processerna och få fram vad det är för frågor vi vill besvara med forskningen.

En viktig utgångspunkt är att ur en kemists perspektiv är proteiner stora molekyler, om än så små att man inte kan se dem med blotta ögat.

En stor utmaning för oss när vi skall studera proteiner är att vi måste veta deras struktur.

När vi väl har strukturen kan vi studera hur proteinet utför kemin.

Kemin kan beskrivas med kvantmekanik (QM, quantum mechanics), som beskriver hur de minsta partiklarna rör sig och samverkar.

Speciellt är vi intresserade av elektronerna, vars fysiska beteende definerar kemin. Tyvärr kan vi inte studera ett helt protein med kvantmekanik.

Proteiner består av tiotusentals atomer och redan vid ett hundratal atomer tar beräkningarna många dagar.

Problemet ligger i att kostnaden för beräkningarna inte ökar linjärt istället leder en fördubbling av antalet atomer till att beräkningstiden ökar åtta gånger eller mer.

Det finns metoder där man beskriver proteinet som bollar som sitter ihop med fjädrar.

När man använder sådana metoder approximerar man bort beskrivningen av elektronerna, vilket gör att

man kan beskriva hundratusentals atomer på ett mer beräkningseffektivt sätt.

Till viss del finns effekten av elektronerna kvar i egenskaperna hos bollarna och fjädrarna (MM,

molecular mechanics).

Nackdelen med denna beskrivning är att man måste ha ett bibliotek som beskriver egenskaperna för alla olika bollar och fjädrar. Detta gör att vi inte på ett bra sätt kan studera hur kemin fortlöper

under en reaktion, då effekten av elektronerna är bestämd av biblioteket och inte kan ändras, och det är

elektronerna som styr kemin. Vi har med andra ord förlorat information.

I våra beräkningar har vi därför kombinerat användandet av MM och QM, en metod som förkortas QM/MM. Det är ofta så att

den kemi som är intressant händer i en begränsad del av proteinet som är så liten att vi kan studera

den med QM, medan effekten av resten av proteinet beskrivs av MM.

I denna avhandlingen har vi studerat noggranheten av QM/MM-beräkningar och hur man kan förbättra dessa. (Less)
Abstract
Accurate calculation of energies for protein reactions is a hard problem. There are many reasons for wanting to calculate these energies, e.g. ligand design and the study of enzyme reactions.

There are two major problem involved in these kinds of calculations. First, the large number of local minima in proteins introduces uncertainties when studying single structures. Second, the size of proteins prohibits the use of accurate quantum mechanical (QM) methods. This forces us to either to study small QM models of the active site or to turn to combined QM and molecular mechanics (QM/MM) methods that incorporate the whole protein. This thesis deals with these two problems. In particular, the effect of active-site size is studied, as... (More)
Accurate calculation of energies for protein reactions is a hard problem. There are many reasons for wanting to calculate these energies, e.g. ligand design and the study of enzyme reactions.

There are two major problem involved in these kinds of calculations. First, the large number of local minima in proteins introduces uncertainties when studying single structures. Second, the size of proteins prohibits the use of accurate quantum mechanical (QM) methods. This forces us to either to study small QM models of the active site or to turn to combined QM and molecular mechanics (QM/MM) methods that incorporate the whole protein. This thesis deals with these two problems. In particular, the effect of active-site size is studied, as well as the importance of sampling.



The first problem is studied by looking at the effect of varying the size of the QM region in both QM-only and QM/MM calculations. The effect of the surroundings is also tested.

The second problem is addressed by studying methods to perform free-energy perturbation calculations at the QM/MM level. Approximate methods to obtain QM/MM free-energies are also developed and tested. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Prof Mulholland, Adrian, School of Chemistry, University of Bristol, Bristol BS8 1TS, UK
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
pages
123 pages
defense location
Sal B, Kemicentrum, Getingev 60 Lund
defense date
2010-06-11 10:15
ISBN
978-91-7422-243-2
language
English
LU publication?
yes
id
3469e37f-d7bd-4ab9-86f8-795820663abe (old id 1604038)
date added to LUP
2010-05-18 15:24:30
date last changed
2016-09-19 08:45:16
@misc{3469e37f-d7bd-4ab9-86f8-795820663abe,
  abstract     = {Accurate calculation of energies for protein reactions is a hard problem. There are many reasons for wanting to calculate these energies, e.g. ligand design and the study of enzyme reactions.<br/><br>
There are two major problem involved in these kinds of calculations. First, the large number of local minima in proteins introduces uncertainties when studying single structures. Second, the size of proteins prohibits the use of accurate quantum mechanical (QM) methods. This forces us to either to study small QM models of the active site or to turn to combined QM and molecular mechanics (QM/MM) methods that incorporate the whole protein. This thesis deals with these two problems. In particular, the effect of active-site size is studied, as well as the importance of sampling. <br/><br>
<br/><br>
The first problem is studied by looking at the effect of varying the size of the QM region in both QM-only and QM/MM calculations. The effect of the surroundings is also tested.<br/><br>
The second problem is addressed by studying methods to perform free-energy perturbation calculations at the QM/MM level. Approximate methods to obtain QM/MM free-energies are also developed and tested.},
  author       = {Heimdal, Jimmy},
  isbn         = {978-91-7422-243-2},
  language     = {eng},
  pages        = {123},
  title        = {Calculations of accurate energies in proteins with QM/MM methods},
  year         = {2010},
}